En studie som undersøker sikkerhet, tolerabilitet, farmakokinetikk og farmakodynamikk til GSK2330672 administrert med metformin til type 2-diabetespasienter

Inklusjonskriterier:

• Mann eller kvinne mellom 30 og 64 år inkludert, på tidspunktet for undertegning av det informerte samtykket
• Personer med diagnosen T2DM i minst 3 måneder før screening, tar metformin i minst 4 uker før screening, tar en metformin daglig dose på>= 1000 mg og har en glykosolert hemoglobin A1c (HbA1c) verdi på 7-11 % inkludert ved screening. Utforskeren bør gjøre en innsats for å få dokumentasjon på sykehistorie eller resept på metformin for å underbygge diagnosen T2DM
• Fastende plasmaglukose <280 milligram per desiliter (mg/dl) ved screening. En person med fastende plasmaglukose på dag 1 som er mer enn 100 mg/dl lavere enn screeningsverdien, må ikke randomiseres
• Alle T2DM-pasienter må oppfylle etikettanbefalingene for metformin og sitagliptin, inkludert: Tilstrekkelig nyrefunksjon, som dokumentert ved en estimert glomerulær filtrasjonshastighet >= 80 milliliter per minutt (ml/min) ved bruk av modifikasjon av kostholdet ved nyresykdom (MDRD) ligningen eller kronisk nyresykdom epidemiologisk samarbeid (CKD-EPI) formel i studieprosedyremanualen (SPM); Ingen tilstander som gjør hypoksi, dehydrering eller sepsis sannsynlig; Ingen hjertesykdom (inkludert ingen historie med hjerteinfarkt, hjerneslag, sykehusinnleggelse for akutt koronarsyndrom eller hjertesvikt)
• Kroppsmasseindeks (BMI) innenfor området 24–40 kilogram per kvadratmeter (kg/m^2) (inklusive)
• Bortsett fra T2DM, bør forsøkspersonene ha god generell helse uten (etter etterforskerens mening) ingen klinisk signifikante og relevante abnormiteter i sykehistorien eller fysisk undersøkelse som vil introdusere ytterligere risikofaktorer eller forstyrre studieprosedyrer eller -mål, basert på en medisinsk evaluering inkludert sykehistorie, fysisk undersøkelse, vitale tegn og laboratorietester
• En kvinnelig forsøksperson er kvalifisert til å delta hvis hun er i ikke-fertil alder definert som: Premenopausale kvinner med dokumentert tubal ligering, bilateral ooforektomi eller hysterektomi [for denne definisjonen refererer "dokumentert" til utfallet av etterforskerens/designerens gjennomgang av emnets sykehistorie for studiekvalifikasjon, som innhentet via et muntlig intervju med emnet eller fra emnets journaler; ELLER Postmenopausal definert som 12 måneder med spontan amenoré. I tvilsomme tilfeller er en blodprøve med samtidig follikkelstimulerende hormon (FSH) > 40 millioner internasjonale enheter (MlU)/mL og østradiol < 40 pikogram (pg)/ml (<147 picomol per liter) bekreftende. Kvinner på hormonsubstitusjonsterapi (HRT) og hvis overgangsalderstatus er i tvil, vil bli pålagt å bruke en av prevensjonsmetodene som beskrevet av etterforskeren/designeren, hvis de ønsker å fortsette sin HRT under studien. Ellers må de avbryte HRT for å tillate bekreftelse av postmenopausal status før studieregistrering. For de fleste former for HRT vil det gå minst 2-4 uker mellom avsluttet behandling og blodprøvetaking; dette intervallet avhenger av type og dosering av HRT. Etter bekreftelse av deres postmenopausale status, kan de gjenoppta bruken av HRT under studien uten bruk av en prevensjonsmetode
• Mannlige forsøkspersoner med kvinnelige partnere i fertil alder må samtykke i å bruke en av prevensjonsmetodene som beskrevet av etterforskeren/designeren. Dette kriteriet må følges fra tidspunktet for første dose studiemedisin til oppfølgingsbesøket
• Forsøkspersonene må være villige til å avbryte den vanlige dosen metformin og ta studiedosen på 850 mg formulering metformin med umiddelbar frigjøring to ganger daglig for innkjøringsperioden på 13-15 dager og behandlingsperioden på 2 uker.
• Kan gi skriftlig informert samtykke, som inkluderer overholdelse av kravene og begrensningene som er oppført i samtykkeskjemaet

Ekskluderingskriterier:

• Bruk av godkjente ikke-metformin antidiabetika innen 3 måneder etter screeningbesøket
• Ubevissthet om hypoglykemi. T2DM-individer er ekskludert hvis de, etter utrederens oppfatning, har betydelig hypoglykemi uvitenhet (for eksempel ingen symptomer på hypoglykemi når blodsukkernivået er <70 mg/dl)
• Nåværende eller kronisk historie med leversykdom, eller kjente lever- eller galleavvik (med unntak av Gilberts syndrom). Personer med en historie med kolelitiasis, biliær kolikk, inflammatorisk galleblæresykdom og/eller kolestatisk leversykdom er ekskludert, med mindre dette resulterer i kurativ kolecystektomi 3 måneder eller mer før screening og med godkjenning av GlaxoSmithKline (GSK) Medical Monitor
• Historie med kronisk eller akutt pankreatitt. Godkjenning fra GSK Medical Monitor må innhentes for forsøkspersoner med en tidligere historie med pankreatitt mer enn 12 måneder fra starten av behandlingsperioden (pasienter med en historie med pankreatitt innen 12 måneder før starten av behandlingsperioden er ekskludert). MERK: Personer med en lipaseverdi over øvre normalgrense (ULN) ved screening er ekskludert. En enkelt gjentatt vurdering er tillatt innen 3 dager etter den opprinnelige testen
• Anamnese med gastrointestinal (GI) sykdom (f.eks. irritabel tarmsykdom, kronisk eller nåværende diaré, betent tarm, steatoré/fettmalabsorpsjon, cøliaki, symptomatisk laktoseintoleranse, tynntarmsreseksjon). Pasienter med gastroparese som krever behandling er ekskludert. Personer med anamnese med prolaps eller blødende hemoroider innen 1 måned etter screening er ekskludert med mindre godkjent av GSK Medical Monitor
• Historie om autonom nevropati
• Anamnese med epilepsi og/eller bruk av krampestillende midler, inkludert men ikke begrenset til fenobarbiton, fenytoin, karbamazepin, valproat
• Anamnese med alvorlig, alvorlig eller ustabil fysisk eller psykiatrisk sykdom, inkludert depresjon, selvmordstanker, schizofreni, bipolar lidelse eller generalisert angstlidelse. I tillegg til fremkalte symptomer og tegn, bør dette inkludere spesifikke spørsmål knyttet til kjente psykiatriske diagnoser og medisiner som brukes
• Anamnese med betydelig kardiovaskulær sykdom som ikke dekkes av etikettanbefalingene for metformin, for eksempel ventrikulære takyarytmier, perifer arteriell sykdom og lungeemboli, i løpet av de siste 12 månedene
• Ukontrollert hypertensjon, som dokumentert ved systolisk trykk >160 millimeter kvikksølv (mmHg) eller diastolisk trykk >90 mmHg ved en enkelt vurdering. Hvis systolisk trykk >140 mmHg eller diastolisk trykk >90 mmHg, tillates en enkelt repetisjon innen 1 time. Pasienter hvis blodtrykk er godt kontrollert ved å ta antihypertensive medisiner (f.eks. betablokkere, angiotensinkonverterende enzym (ACE)-hemmere, angiotensin II-reseptorantagonister, kalsiumkanalblokkere og tiaziddiuretika) er tillatt.
• Anamnese med ubehandlet pernisiøs anemi eller som har laboratorieparametre som tyder på subklinisk megaloblastisk anemi (f.eks. økt gjennomsnittlig korpuskulært volum [MCV] med lavt antall røde blodlegemer [RBC] og/eller hemoglobin [Hb]-nivå).
• Skjoldbruskkjertelsykdom: Ukorrigert skjoldbruskdysfunksjon som fastende plasma thyroidstimulerende hormon (TSH) utenfor normalområdet, som bestemt ved screeningbesøket. Personer på stabil tyreoideaerstatningsterapi og med TSH i normalområdet er kvalifisert hvis de er godkjent av GSK Medical Monitor. Uevaluert skjoldbruskknute eller struma ved screening
• Historie med regelmessig alkoholforbruk innen 6 måneder etter studien definert som: Et gjennomsnittlig ukentlig inntak på >14 drinker for menn eller >7 drinker for kvinner. En drink tilsvarer 12 gram (g) alkohol: 12 unser (360 ml) øl, 5 unser (150 ml) vin eller 1,5 unser (45 ml) 80 proof destillert brennevin
• Anamnese med følsomhet for heparin eller heparinindusert trombocytopeni
• Anamnese med følsomhet overfor noen av studiemedikamentene, eller komponentene derav, eller en historie med legemiddel eller annen allergi (inkludert andre Dipeptidyl Peptidase-IV [DPP-IV]-hemmere) som, etter etterforskerens eller GSK Medical Monitors oppfatning, kontraindiserer deres deltakelse
• Nåværende eller relevant tidligere betydelig medisinsk lidelse som kan kreve behandling eller gjøre det usannsynlig at forsøkspersonen vil fullføre studien, eller enhver tilstand som etter utforskerens mening utgjør en unødig risiko fra studiemedisinen eller prosedyrene
• Alaninaminotransferase (ALT)>2xULN og bilirubin >1,5xULN (isolert bilirubin >1,5xULN er akseptabelt hvis bilirubin er fraksjonert og direkte bilirubin <35%)
• Fastende triglyserider >= 400 mg/dl for personer uten en historie med pankreatitt eller >250 mg/dl for personer med en historie med pankreatitt. Godkjenning fra GSK Medical Monitor må innhentes for personer med tidligere pankreatitt i historien mer enn 12 måneder fra starten av behandlingsperioden (pasienter med en historie med pankreatitt innen 12 måneder før starten av behandlingsperioden er ekskludert). Personer som tar statiner, ezetimibe eller Vytorin er tillatt i studien. Personer som tar andre lipidbehandlinger, inkludert men ikke begrenset til niacin, gallesyrebindere og/eller fibrater er ikke kvalifiserte
• C-peptid på <0,8 nanogram (ng)/ml ved screening
• Urin albumin-til-kreatinin-forhold >0,3 mg albumin/mg kreatinin
• Positiv fekal okkult blodprøve ved screening eller under innkjøringsperioden
• Signifikante EKG-avvik, definert som følger: Hjertefrekvens (hvile) var <50 og >100 slag per minutt (bpm); PR-intervall mellom <120 og >220 millisekunder (ms); QRS-varighet mellom <70 og >120 msek
• Basert på gjennomsnittlig QTcF av triplikat EKG oppnådd med minst 1 minutts mellomrom innen ca. 15 minutter: QT-varighet korrigert for hjertefrekvens ved Fridericias formel (QTcF) >= 450 msek; ELLER QTcF >= 480 msek i forsøkspersoner med høyre grenblokk (emner med venstre grenblokk er ekskludert)
• Et positivt pre-studie hepatitt B overflateantigen eller positivt hepatitt C antistoff resultat innen 3 måneder etter screening
• En positiv test for HIV-antistoff
• En positiv undersøkelse av urinmedisin eller alkoholpustetest ved screening eller under innkjørings- eller behandlingsperioder
• En forsøksperson med et positivt resultat på urin-kotinin-testen vil bli ekskludert fra studien med mindre etter etterforskerens vurdering vil forsøkspersonen være i stand til å avstå fra å bruke tobakk i løpet av studiens klinikkbehandlingsperiode.
• Der deltakelse i studien vil resultere i donasjon av blod eller blodprodukter i overkant av 500 ml innen en 56 dagers periode
• Forsøkspersonen har deltatt i en klinisk studie og har mottatt et undersøkelsesprodukt innen følgende tidsperiode før første doseringsdag i den aktuelle studien: 30 dager, 5 halveringstider eller to ganger varigheten av den biologiske effekten av undersøkelsesproduktet ( den som er lengst)
• Eksponering for mer enn fire nye kjemiske enheter innen 12 måneder før den første doseringsdagen
• Forsøkspersoner som har deltatt i en tidligere studie med GSK2330672 er ekskludert
• På grunn av den potensielle innvirkningen på gallesyresyntese og sekresjon i leveren, er bruk av rifampicin og/eller andre pregnan X-reseptor (PXR) indusere, inkludert men ikke begrenset til johannesurt, årsak til eksklusjon av forsøkspersonen