Een onderzoek naar de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek van GSK2330672 toegediend met metformine aan type 2-diabetespatiënten

Inclusiecriteria:

• Man of vrouw tussen 30 en 64 jaar oud, op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming
• Proefpersonen met een diagnose van T2DM gedurende ten minste 3 maanden voorafgaand aan de screening, die gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de screening metformine gebruikten, een dagelijkse dosis metformine gebruikten van >= 1000 mg en een Glycosolated hemoglobine A1c (HbA1c)-waarde van 7-11 hebben % inclusief bij screening. De onderzoeker moet zich inspannen om documentatie van de medische geschiedenis of het voorschrijven van metformine te verkrijgen om de diagnose T2DM te onderbouwen
• Nuchtere plasmaglucose <280 milligram per deciliter (mg/dl) bij screening. Een proefpersoon met een nuchtere plasmaglucose op dag 1 die meer dan 100 mg/dl lager is dan de screeningswaarde, mag niet worden gerandomiseerd
• Alle proefpersonen met T2DM moeten voldoen aan de aanbevelingen op het etiket voor metformine en sitagliptine, waaronder: Adequate nierfunctie, zoals blijkt uit een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid >= 80 milliliter per minuut (ml/min) met behulp van de modificatie van het dieet bij nierziekte (MDRD)-vergelijking of chronische nierziekte epidemiologie samenwerking (CKD-EPI) formule in de studieprocedures handleiding (SPM); Geen aandoeningen die hypoxie, uitdroging of sepsis waarschijnlijk maken; Geen hartziekte (waaronder geen voorgeschiedenis van een hartinfarct, beroerte, ziekenhuisopname wegens acuut coronair syndroom of hartfalen)
• Body mass index (BMI) binnen het bereik van 24 - 40 kilogram per vierkante meter (kg/m^2) (inclusief)
• Behalve T2DM moeten de proefpersonen in goede algemene gezondheid verkeren en (naar de mening van de onderzoeker) geen klinisch significante en relevante afwijkingen in de medische voorgeschiedenis of lichamelijk onderzoek hebben die extra risicofactoren zouden introduceren of studieprocedures of -doelstellingen zouden verstoren, op basis van een medische indicatie. evaluatie inclusief medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, vitale functies en laboratoriumtests
• Een vrouwelijke proefpersoon komt in aanmerking voor deelname als ze niet-vruchtbaar is, gedefinieerd als: Pre-menopauzale vrouwen met een gedocumenteerde afbinding van de eileiders, bilaterale ovariëctomie of hysterectomie [voor deze definitie verwijst "gedocumenteerd" naar de uitkomst van het onderzoek van de onderzoeker/aangestelde beoordeling van de medische geschiedenis van de proefpersoon om in aanmerking te komen voor de studie, zoals verkregen via een mondeling interview met de proefpersoon of uit de medische dossiers van de proefpersoon]; OF Postmenopauzaal gedefinieerd als 12 maanden spontane amenorroe. In twijfelachtige gevallen is een bloedmonster met gelijktijdig follikelstimulerend hormoon (FSH) > 40 miljoen internationale eenheden (MlU)/ml en oestradiol < 40 picogram (pg)/ml (<147 picomol per liter) bevestigend. Vrouwen die hormoonvervangingstherapie (HST) krijgen en van wie de menopauze twijfelachtig is, moeten een van de anticonceptiemethodes gebruiken zoals beschreven door de onderzoeker/aangewezene, als ze hun HST tijdens het onderzoek willen voortzetten. Anders moeten ze stoppen met HST om bevestiging van de postmenopauzale status mogelijk te maken voorafgaand aan de studie-inschrijving. Voor de meeste vormen van HST zullen er ten minste 2-4 weken verstrijken tussen het staken van de therapie en de bloedafname; dit interval is afhankelijk van het type en de dosering van HST. Na bevestiging van hun postmenopauzale status kunnen ze tijdens het onderzoek het gebruik van HST hervatten zonder gebruik te maken van een anticonceptiemethode
• Mannelijke proefpersonen met vrouwelijke partners in de vruchtbare leeftijd moeten akkoord gaan met het gebruik van een van de anticonceptiemethoden zoals beschreven door de onderzoeker/aangewezene. Dit criterium moet worden gevolgd vanaf het moment van de eerste dosis studiemedicatie tot het vervolgbezoek
• Proefpersonen moeten bereid zijn hun gebruikelijke dosis metformine stop te zetten en de onderzoeksdosis van 850 mg formulering metformine met onmiddellijke afgifte tweemaal daags in te nemen gedurende de inloopperiode van 13-15 dagen en de behandelingsperiode van 2 weken
• In staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen vermeld in het toestemmingsformulier

Uitsluitingscriteria:

• Het gebruik van goedgekeurde niet-metformine-antidiabetica binnen 3 maanden na het screeningsbezoek
• Onwetendheid over hypoglykemie. T2DM-patiënten worden uitgesloten als ze naar de mening van de onderzoeker significante hypoglykemie-onwetendheid hebben (bijvoorbeeld geen symptomen van hypoglykemie wanneer de bloedglucosespiegel <70 mg / dl is)
• Huidige of chronische voorgeschiedenis van leverziekte, of bekende lever- of galafwijkingen (met uitzondering van het syndroom van Gilbert). Proefpersonen met een voorgeschiedenis van cholelithiase, galkoliek, inflammatoire galblaasaandoening en/of cholestatische leveraandoening worden uitgesloten, tenzij dit resulteert in curatieve cholecystectomie 3 maanden of langer vóór de screening en met goedkeuring van de GlaxoSmithKline (GSK) Medical Monitor
• Geschiedenis van chronische of acute pancreatitis. Goedkeuring van de GSK Medical Monitor moet worden verkregen voor proefpersonen met een voorgeschiedenis van pancreatitis van meer dan 12 maanden vanaf het begin van de behandelperiode (proefpersonen met een voorgeschiedenis van pancreatitis binnen 12 maanden voor het begin van de behandelperiode zijn uitgesloten). OPMERKING: Proefpersonen met een lipasewaarde boven de bovengrens van normaal (ULN) bij screening zijn uitgesloten. Een enkele herhalingsbeoordeling is toegestaan ​​binnen 3 dagen na de oorspronkelijke test
• Voorgeschiedenis van gastro-intestinale (GI) ziekte (bijv. prikkelbare darmziekte, chronische of huidige diarree, ontstoken darm, steatorroe/vetmalabsorptie, coeliakie, symptomatische lactose-intolerantie, dunnedarmresectie). Proefpersonen met gastroparese die behandeling nodig hebben, zijn uitgesloten. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van verzakte of bloedende aambeien binnen 1 maand na screening worden uitgesloten, tenzij goedgekeurd door de GSK Medical Monitor
• Geschiedenis van autonome neuropathie
• Geschiedenis van epilepsie en/of gebruik van anticonvulsiva, inclusief maar niet beperkt tot fenobarbital, fenytoïne, carbamazepine, valproaat
• Geschiedenis van een ernstige, ernstige of onstabiele lichamelijke of psychiatrische aandoening, waaronder depressie, zelfmoordgedachten, schizofrenie, bipolaire stoornis of gegeneraliseerde angststoornis. Naast de uitgelokte symptomen en verschijnselen moet dit specifieke vragen bevatten met betrekking tot bekende psychiatrische diagnoses en gebruikte medicijnen
• Geschiedenis van significante hart- en vaatziekten die niet worden gedekt door de aanbevelingen op het etiket voor metformine, bijvoorbeeld ventriculaire tachyaritmieën, perifere arteriële ziekte en longembolie, in de afgelopen 12 maanden
• Ongecontroleerde hypertensie, zoals blijkt uit systolische druk> 160 millimeter kwik (mmHg) of diastolische druk> 90 mmHg bij een enkele beoordeling. Als systolische druk >140 mmHg of diastolische druk >90 mmHg, is een enkele herhaling binnen 1 uur toegestaan. Patiënten bij wie de bloeddruk goed onder controle is door middel van antihypertensiva (bijv. Bètablokkers, angiotensineconverterende enzym(ACE)-remmers, angiotensine-II-receptorantagonisten, calciumantagonisten en thiazidediuretica) zijn toegestaan
• Voorgeschiedenis van onbehandelde pernicieuze anemie of die laboratoriumparameters hebben die wijzen op subklinische megaloblastaire anemie (bijv. verhoogd gemiddeld corpusculair volume [MCV] met laag aantal rode bloedcellen [RBC] en/of hemoglobine [Hb]-niveau).
• Schildklieraandoening: niet-gecorrigeerde schildklierdisfunctie als nuchter plasma-schildklierstimulerend hormoon (TSH) buiten het normale bereik, zoals vastgesteld tijdens het screeningsbezoek. Proefpersonen die een stabiele schildkliervervangingstherapie ondergaan en met TSH binnen het normale bereik komen in aanmerking indien goedgekeurd door de GSK Medical Monitor. Ongeëvalueerde schildklierknobbel of kropgezwel bij screening
• Geschiedenis van regelmatig alcoholgebruik binnen 6 maanden na het onderzoek, gedefinieerd als: Een gemiddelde wekelijkse inname van >14 drankjes voor mannen of >7 drankjes voor vrouwen. Eén drankje komt overeen met 12 gram (g) alcohol: 12 ounces (360 ml) bier, 5 ounces (150 ml) wijn of 1,5 ounces (45 ml) 80 proof gedistilleerde dranken
• Geschiedenis van gevoeligheid voor heparine of door heparine geïnduceerde trombocytopenie
• Geschiedenis van gevoeligheid voor een van de onderzoeksmedicijnen, of componenten daarvan, of een geschiedenis van medicijn- of andere allergie (inclusief andere dipeptidylpeptidase-IV [DPP-IV]-remmers) die, naar de mening van de onderzoeker of GSK Medical Monitor, een contra-indicatie vormen hun deelname
• Huidige of relevante eerdere significante medische aandoening waarvoor behandeling nodig kan zijn of waardoor het onwaarschijnlijk is dat de proefpersoon het onderzoek volledig zal voltooien, of een aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, een onnodig risico vormt door de onderzoeksmedicatie of -procedures
• Alanineaminotransferase (ALAT)>2xULN en bilirubine >1,5xULN (geïsoleerd bilirubine >1,5xULN is acceptabel als bilirubine gefractioneerd is en direct bilirubine <35%)
• Nuchtere triglyceriden >= 400 mg/dl voor proefpersonen zonder een voorgeschiedenis van pancreatitis of >250 mg/dl voor proefpersonen met een voorgeschiedenis van pancreatitis. Goedkeuring van de GSK Medical Monitor moet worden verkregen voor proefpersonen met een voorgeschiedenis van pancreatitis van meer dan 12 maanden vanaf het begin van de behandelingsperiode (proefpersonen met een voorgeschiedenis van pancreatitis binnen 12 maanden vóór het begin van de behandelperiode zijn uitgesloten). Proefpersonen die statines, ezetimibe of Vytorin gebruiken, zijn toegestaan ​​in het onderzoek. Proefpersonen die andere lipidentherapieën gebruiken, inclusief maar niet beperkt tot niacine, galzuurbindende harsen en/of fibraten komen niet in aanmerking
• C-peptide van <0,8 nanogram (ng)/ml bij screening
• Urine-albumine-tot-creatinine-ratio >0,3 mg albumine/mg creatinine
• Positieve fecale occulte bloedtest bij screening of tijdens de inloopperiode
• Significante ECG-afwijkingen, als volgt gedefinieerd: Hartslag (in rust) was <50 en >100 slagen per minuut (bpm); PR-interval tussen <120 en >220 milliseconde (msec); QRS-duur tussen <70 en >120 msec
• Gebaseerd op de gemiddelde QTcF van ECG's in drievoud verkregen met een tussenpoos van ten minste 1 minuut binnen ongeveer 15 minuten: QT-duur gecorrigeerd voor hartslag volgens de formule van Fridericia (QTcF) >= 450 msec; OF QTcF >= 480 msec bij proefpersonen met rechterbundeltakblok (proefpersonen met linkerbundeltakblok zijn uitgesloten)
• Een positief Hepatitis B-oppervlakteantigeen of positief Hepatitis C-antilichaamresultaat vóór de studie binnen 3 maanden na screening
• Een positieve test voor HIV-antilichaam
• Een positieve urinedrugscreening of alcoholademtest bij screening of tijdens de inloop- of behandelperiodes
• Een proefpersoon met een positief urine-cotininetestresultaat zal worden uitgesloten van het onderzoek, tenzij de proefpersoon naar het oordeel van de onderzoeker in staat zal zijn zich te onthouden van het gebruik van tabak voor de duur van de behandelingsperiode in de kliniek van het onderzoek.
• Waar deelname aan het onderzoek zou resulteren in donatie van bloed of bloedproducten van meer dan 500 ml binnen een periode van 56 dagen
• De proefpersoon heeft deelgenomen aan een klinische studie en heeft een onderzoeksproduct ontvangen binnen de volgende periode voorafgaand aan de eerste doseringsdag in het huidige onderzoek: 30 dagen, 5 halfwaardetijden of tweemaal de duur van het biologische effect van het onderzoeksproduct ( welke langer is)
• Blootstelling aan meer dan vier nieuwe chemische entiteiten binnen 12 maanden voorafgaand aan de eerste doseringsdag
• Proefpersonen die hebben deelgenomen aan een eerdere studie met GSK2330672 zijn uitgesloten
• Vanwege de mogelijke invloed op de galzuursynthese en -secretie in de lever, is het gebruik van rifampicine en/of andere pregnaan-X-receptor (PXR)-inductoren, inclusief maar niet beperkt tot sint-janskruid, reden voor uitsluiting van proefpersonen