Eine Studie zur Untersuchung der Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von GSK2330672, das zusammen mit Metformin an Typ-2-Diabetes-Patienten verabreicht wird

Einschlusskriterien:

• Männer oder Frauen im Alter zwischen 30 und 64 Jahren zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung
• Probanden, bei denen seit mindestens 3 Monaten vor dem Screening T2DM diagnostiziert wurde, die vor dem Screening mindestens 4 Wochen lang Metformin eingenommen haben, eine Metformin-Tagesdosis von >= 1000 mg eingenommen haben und einen glykosolierten Hämoglobin-A1c-Wert (HbA1c) von 7–11 haben % inklusive beim Screening. Der Prüfer sollte sich bemühen, eine Dokumentation der Krankengeschichte oder eine Verschreibung von Metformin zu erhalten, um die Diagnose T2DM zu untermauern
• Nüchternplasmaglukose <280 Milligramm pro Deziliter (mg/dl) beim Screening. Ein Proband mit einem Nüchtern-Plasmaglukosespiegel am ersten Tag, der mehr als 100 mg/dl unter dem Screening-Wert liegt, darf nicht randomisiert werden
• Alle T2DM-Patienten müssen die Etikettenempfehlungen für Metformin und Sitagliptin erfüllen, einschließlich: Angemessene Nierenfunktion, nachgewiesen durch eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate >= 80 Milliliter pro Minute (ml/min) unter Verwendung der Gleichung „Änderung der Ernährung bei Nierenerkrankungen“ (MDRD). oder Formel für die epidemiologische Zusammenarbeit bei chronischen Nierenerkrankungen (CKD-EPI) im Studienverfahrenshandbuch (SPM); Keine Bedingungen, die Hypoxie, Dehydration oder Sepsis wahrscheinlich machen; Keine Herzerkrankung (einschließlich keine Vorgeschichte von Myokardinfarkt, Schlaganfall, Krankenhausaufenthalt wegen akutem Koronarsyndrom oder Herzinsuffizienz)
• Body-Mass-Index (BMI) im Bereich von 24 bis 40 Kilogramm pro Quadratmeter (kg/m^2) (einschließlich)
• Abgesehen von T2DM sollten sich die Probanden in einem guten allgemeinen Gesundheitszustand befinden und (nach Meinung des Prüfarztes) keine klinisch bedeutsamen und relevanten Anomalien in der Krankengeschichte oder körperlichen Untersuchung aufweisen, die zusätzliche Risikofaktoren mit sich bringen oder die Studienabläufe oder -ziele beeinträchtigen würden, basierend auf einem medizinischen Gutachten Beurteilung einschließlich Anamnese, körperlicher Untersuchung, Vitalfunktionen und Labortests
• Eine weibliche Testperson ist zur Teilnahme berechtigt, wenn sie nicht gebärfähig ist, definiert als: Frauen vor der Menopause mit dokumentierter Tubenligatur, bilateraler Oophorektomie oder Hysterektomie [in dieser Definition bezieht sich „dokumentiert“ auf das Ergebnis des Prüfers/Beauftragten.“ Überprüfung der Krankengeschichte des Probanden für die Studienberechtigung, die durch ein mündliches Interview mit dem Probanden oder aus den Krankenakten des Probanden gewonnen wurde]; ODER Postmenopausal definiert als 12 Monate spontane Amenorrhoe. In fraglichen Fällen ist eine Blutprobe mit gleichzeitigem Follikel-stimulierendem Hormon (FSH) > 40 Millionen Internationale Einheiten (MlU)/ml und Östradiol < 40 Pikogramm (pg)/ml (<147 Picomol pro Liter) bestätigend. Frauen, die eine Hormonersatztherapie (HRT) erhalten und deren Menopausenstatus zweifelhaft ist, müssen eine der vom Prüfer/Beauftragten beschriebenen Verhütungsmethoden anwenden, wenn sie ihre HRT während der Studie fortsetzen möchten. Andernfalls müssen sie die HRT abbrechen, um vor der Studieneinschreibung eine Bestätigung des postmenopausalen Status zu ermöglichen. Bei den meisten Formen der HRT vergehen zwischen dem Absetzen der Therapie und der Blutentnahme mindestens 2–4 Wochen; Dieses Intervall hängt von der Art und Dosierung der HRT ab. Nach Bestätigung ihres postmenopausalen Status können sie die HRT während der Studie ohne Anwendung einer Verhütungsmethode wieder anwenden
• Männliche Probanden mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen einer der vom Prüfer/Beauftragten beschriebenen Verhütungsmethoden zustimmen. Dieses Kriterium muss vom Zeitpunkt der ersten Dosis der Studienmedikation bis zum Nachuntersuchungsbesuch eingehalten werden
• Die Probanden müssen bereit sein, ihre übliche Metformin-Dosis abzusetzen und die Studiendosis von 850 mg Metformin mit sofortiger Freisetzung BID für die 13-15-tägige Einlaufphase und die 2-wöchige Behandlungsphase einzunehmen
• Kann eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben, die die Einhaltung der im Einverständnisformular aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen einschließt

Ausschlusskriterien:

• Die Verwendung zugelassener Nicht-Metformin-Antidiabetika innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening-Besuch
• Unwissenheit über Hypoglykämie. T2DM-Patienten werden ausgeschlossen, wenn sie nach Ansicht des Prüfarztes eine erhebliche Hypoglykämie-Unkenntnis haben (z. B. keine Symptome einer Hypoglykämie, wenn der Blutzuckerspiegel <70 mg/dl beträgt).
• Aktuelle oder chronische Vorgeschichte einer Lebererkrankung oder bekannte Leber- oder Gallenanomalien (mit Ausnahme des Gilbert-Syndroms). Personen mit einer Vorgeschichte von Cholelithiasis, Gallenkolik, entzündlicher Gallenblasenerkrankung und/oder cholestatischer Lebererkrankung sind ausgeschlossen, es sei denn, dies führt zu einer kurativen Cholezystektomie 3 Monate oder länger vor dem Screening und mit Genehmigung des GlaxoSmithKline (GSK) Medical Monitor
• Vorgeschichte einer chronischen oder akuten Pankreatitis. Die Genehmigung des GSK Medical Monitor muss für Personen eingeholt werden, bei denen mehr als 12 Monate nach Beginn des Behandlungszeitraums eine Pankreatitis in der Vorgeschichte aufgetreten ist (Personen mit einer Pankreatitis in der Vorgeschichte innerhalb von 12 Monaten vor Beginn des Behandlungszeitraums sind ausgeschlossen). HINWEIS: Probanden mit einem Lipasewert über der Obergrenze des Normalwerts (ULN) beim Screening sind ausgeschlossen. Eine einmalige Wiederholungsprüfung ist innerhalb von 3 Tagen nach der ursprünglichen Prüfung zulässig
• Vorgeschichte einer Magen-Darm-Erkrankung (z. B. Reizdarmerkrankung, chronischer oder aktueller Durchfall, entzündeter Darm, Steatorrhoe/Fettmalabsorption, Zöliakie, symptomatische Laktoseintoleranz, Dünndarmresektion). Patienten mit behandlungsbedürftiger Gastroparese sind ausgeschlossen. Personen mit Hämorrhoidenvorfällen oder blutenden Hämorrhoiden innerhalb eines Monats nach dem Screening sind ausgeschlossen, es sei denn, dies wurde vom GSK Medical Monitor genehmigt
• Geschichte der autonomen Neuropathie
• Vorgeschichte von Epilepsie und/oder Einnahme von Antikonvulsiva, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin, Valproat
• Vorgeschichte schwerer, schwerer oder instabiler körperlicher oder psychiatrischer Erkrankungen, einschließlich Depressionen, Selbstmordgedanken, Schizophrenie, bipolarer Störung oder generalisierter Angststörung. Dazu sollten neben den erhobenen Symptomen und Anzeichen auch spezifische Fragen zu bekannten psychiatrischen Diagnosen und verwendeten Medikamenten gehören
• Vorgeschichte schwerwiegender Herz-Kreislauf-Erkrankungen, die nicht durch die Etikettenempfehlungen für Metformin abgedeckt sind, z. B. ventrikuläre Tachyarrhythmien, periphere arterielle Verschlusskrankheit und Lungenembolie, innerhalb der letzten 12 Monate
• Unkontrollierter Bluthochdruck, nachgewiesen durch einen systolischen Druck >160 Millimeter Quecksilbersäule (mmHg) oder einen diastolischen Druck >90 mmHg bei einer einzelnen Untersuchung. Bei einem systolischen Druck >140 mmHg oder einem diastolischen Druck >90 mmHg ist eine einmalige Wiederholung innerhalb einer Stunde zulässig. Zugelassen sind Personen, deren Blutdruck durch die Einnahme von blutdrucksenkenden Medikamenten (z. B. Betablockern, Angiotensin-Converting-Enzym(ACE)-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, Kalziumkanalblockern und Thiaziddiuretika) gut kontrolliert werden kann
• Vorgeschichte einer unbehandelten perniziösen Anämie oder bei denen Laborparameter vorliegen, die auf eine subklinische Megaloblastenanämie hinweisen (z. B. erhöhtes mittleres Korpuskularvolumen [MCV] mit niedriger Anzahl roter Blutkörperchen [RBC] und/oder Hämoglobinspiegel [Hb]).
• Schilddrüsenerkrankung: Unkorrigierte Schilddrüsenfunktionsstörung, da das Schilddrüsen-stimulierende Hormon (TSH) im Nüchternplasma außerhalb des normalen Bereichs liegt, wie beim Screening-Besuch festgestellt. Probanden, die eine stabile Schilddrüsenersatztherapie erhalten und deren TSH im normalen Bereich liegt, sind teilnahmeberechtigt, sofern sie vom GSK Medical Monitor genehmigt wurden. Unbewerteter Schilddrüsenknoten oder Schilddrüsenstruma beim Screening
• Vorgeschichte regelmäßigen Alkoholkonsums innerhalb von 6 Monaten nach der Studie, definiert als: Eine durchschnittliche wöchentliche Aufnahme von >14 Getränken für Männer oder >7 Getränken für Frauen. Ein Getränk entspricht 12 Gramm (g) Alkohol: 12 Unzen (360 ml) Bier, 5 Unzen (150 ml) Wein oder 1,5 Unzen (45 ml) 80-prozentige destillierte Spirituosen
• Vorgeschichte einer Empfindlichkeit gegenüber Heparin oder Heparin-induzierter Thrombozytopenie
• Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder Bestandteile davon oder eine Vorgeschichte von Arzneimittel- oder anderen Allergien (einschließlich anderer Dipeptidylpeptidase-IV [DPP-IV]-Inhibitoren), die nach Ansicht des Prüfarztes oder von GSK Medical Monitor kontraindiziert sind ihre Teilnahme
• Aktuelle oder relevante frühere schwerwiegende medizinische Störung, die möglicherweise eine Behandlung erfordert oder es unwahrscheinlich macht, dass der Proband die Studie vollständig abschließt, oder eine Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes ein übermäßiges Risiko durch die Studienmedikation oder -verfahren darstellt
• Alaninaminotransferase (ALT) > 2xULN und Bilirubin >1,5xULN (isoliertes Bilirubin >1,5xULN ist akzeptabel, wenn Bilirubin fraktioniert ist und direktes Bilirubin <35 %
• Nüchterntriglyceride >= 400 mg/dl für Personen ohne Pankreatitis in der Vorgeschichte oder > 250 mg/dl für Personen mit Pankreatitis in der Vorgeschichte. Die Genehmigung des GSK Medical Monitor muss für Personen eingeholt werden, bei denen eine Pankreatitis in der Vorgeschichte mehr als 12 Monate nach Beginn des Behandlungszeitraums aufgetreten ist (Personen mit einer Pankreatitis in der Vorgeschichte innerhalb von 12 Monaten vor Beginn des Behandlungszeitraums sind ausgeschlossen). Probanden, die Statine, Ezetimib oder Vytorin einnehmen, sind in der Studie zugelassen. Probanden, die andere Lipidtherapien einnehmen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Niacin, Gallensäure-Sequestriermittel und/oder Fibrate, sind nicht teilnahmeberechtigt
• C-Peptid von <0,8 Nanogramm (ng)/ml beim Screening
• Albumin-Kreatinin-Verhältnis im Urin > 0,3 mg Albumin/mg Kreatinin
• Positiver Test auf okkultes Blut im Stuhl beim Screening oder während der Einlaufphase
• Signifikante EKG-Anomalien, definiert wie folgt: Die Herzfrequenz (Ruhe) betrug <50 und >100 Schläge pro Minute (Schläge pro Minute); PR-Intervall zwischen <120 und >220 Millisekunden (ms); QRS-Dauer zwischen <70 und >120 ms
• Basierend auf dem gemittelten QTcF von dreifachen EKGs, die im Abstand von mindestens 1 Minute innerhalb von etwa 15 Minuten aufgenommen wurden: QT-Dauer korrigiert um die Herzfrequenz nach Fridericias Formel (QTcF) >= 450 ms; ODER QTcF >= 480 ms bei Probanden mit Rechtsschenkelblock (Probanden mit Linksschenkelblock sind ausgeschlossen)
• Ein positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder ein positiver Hepatitis-C-Antikörper vor der Studie innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening
• Ein positiver Test auf HIV-Antikörper
• Ein positiver Urin-Drogentest oder Alkohol-Atemtest beim Screening oder während der Einlauf- oder Behandlungsphase
• Ein Proband mit einem positiven Urin-Cotinin-Testergebnis wird von der Studie ausgeschlossen, es sei denn, nach Einschätzung des Prüfarztes kann der Proband für die Dauer des klinischen Behandlungszeitraums der Studie auf den Tabakkonsum verzichten
• Wenn die Teilnahme an der Studie innerhalb eines Zeitraums von 56 Tagen zu einer Spende von mehr als 500 ml Blut oder Blutprodukten führen würde
• Der Proband hat an einer klinischen Studie teilgenommen und innerhalb des folgenden Zeitraums vor dem ersten Dosierungstag in der aktuellen Studie ein Prüfpräparat erhalten: 30 Tage, 5 Halbwertszeiten oder die doppelte Dauer der biologischen Wirkung des Prüfpräparats ( was auch immer länger ist)
• Exposition gegenüber mehr als vier neuen chemischen Stoffen innerhalb von 12 Monaten vor dem ersten Dosierungstag
• Probanden, die an einer früheren Studie mit GSK2330672 teilgenommen haben, sind ausgeschlossen
• Aufgrund der möglichen Auswirkungen auf die Gallensäuresynthese und -sekretion in der Leber ist die Verwendung von Rifampicin und/oder anderen Pregnane-X-Rezeptor (PXR)-Induktoren, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Johanniskraut, ein Grund für den Ausschluss des Probanden