GSK2862277 在接受食管切除手术的受试者中的研究
2020年10月6日 更新者：GlaxoSmithKline
GSK2862277 在食管切除术患者中的安慰剂对照、双盲、多中心、单剂量、平行组、随机临床试验
由于单肺通气 (OLV) 和/或术后即刻患者接受重症监护，可能会在手术期间（围手术期）发生食管切除术患者的肺损伤。
肺损伤的生理标志物在手术完成后立即升高，临床急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 的发展在手术后立即发生（手术后 72 小时内），这一点得到了加强，其中大多数病例在手术完成后 24-48 小时报告。
本研究旨在研究术前给予 GSK2862277 对食管癌手术切除患者肺损伤生物学和生理标志物的影响，以在 OLV 和肺收缩后实现损伤部位的最佳暴露。
本研究是随机安慰剂对照、双盲、多中心、单剂量平行组设计。
将有两个治疗组，包括一个活性组和一个安慰剂组，每组约有 40 名患者。
参加研究的患者将被安排接受计划/选择性经胸手术进行食管切除术。
本研究的主要终点是肺血管通透性指数 (PVPI) 从术前水平到手术结束的变化。
GSK2862277 将在手术前 1-3 小时内以口服吸入气雾剂（单次雾化剂量）的形式给药约 3 至 5 分钟 (min)。
受试者将每天接受监测直至出院并随访至第 28 天。
研究概览
研究类型
介入性
注册 (实际的)
35
阶段
- 阶段2
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Belfast、英国、BT9 7AB
- GSK Investigational Site
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Birmingham、英国、B15 2TH
- GSK Investigational Site
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Birmingham、英国、B9 5SS
- GSK Investigational Site
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Cambridge、英国、CB2 0QQ
- GSK Investigational Site
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Middlesborough、英国、TS4 3BU
- GSK Investigational Site
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Yorkshire
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Cottingham、Yorkshire、英国、HU16 5JQ
- GSK Investigational Site
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 至 80年 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
- 受试者计划进行择期经胸食管切除术
- 签署知情同意书时年龄在 18 至 80 岁之间的男性或女性。
- 能够提供书面知情同意书，包括遵守同意书上列出的要求和限制。
- 符合以下条件的女性受试者有资格参加：
- 非生育潜力定义为绝经前女性，有记录的输卵管结扎或子宫切除术；或绝经后定义为自发性闭经 12 个月 [在有疑问的情况下，血液样本同时卵泡刺激素 (FSH) > 40 毫国际单位/毫升和雌二醇 < 40 皮克/毫升 (<147 皮摩尔/升) 是确诊的]。 接受激素替代疗法 (HRT) 且绝经状态有疑问的女性如果希望在研究期间继续进行 HRT，则需要使用避孕方法。 否则，他们必须停止 HRT，以便在研究登记前确认绝经后状态。 对于大多数形式的 HRT，停止治疗和抽血之间至少应间隔 2-4 周；这个间隔取决于 HRT 的类型和剂量。 在确认其绝经后状态后，他们可以在研究期间恢复使用 HRT，而无需使用避孕方法。
- 根据以下阈值的肝脏参数： 天冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸氨基转移酶 < 5x 正常上限 (ULN)；碱性磷酸酶和胆红素 <=1.5xULN（如果胆红素被分馏且直接胆红素 <35%，则分离胆红素 >1.5x ULN 是可接受的）。
- 筛选时通过 Bazett 公式 (QTcB) 针对心率校正的 QT 持续时间或通过 Fridericia 公式 (QTcF) 针对心率校正的 QT 持续时间 <= 480 毫秒 (msec)
- 可以使用 QTcB 或 QTcF，机器或手动复读。 这适用于男性和女性。 用于确定单个受试者的纳入和终止的 QT 校正公式在整个研究中应该是相同的。
- 基于在简短记录期间获得的一式三份 ECG 的平均 QTc 值。
排除标准：
- 结合 GSK2862277 的预先存在的抗体的阳性筛选测试。
- 给药前 14 天内有肺炎的当前证据或病史。
- 诊断为一秒用力呼气容积 (FEV1) 低于 50% 预计值或静息氧饱和度低于 92% 的慢性呼吸系统疾病。
- 对任何研究药物或其成分敏感的历史或药物或其他过敏史，研究者或 GSK 医疗监督员认为，禁忌他们的参与。
- 受试者在当前研究的第一个给药日之前的以下时间段内接受了研究产品：30 天、5 个半衰期或研究产品生物学效应持续时间的两倍（以较长者为准）。
- 在给药前 14 天内使用剂量 >= 10 毫克/天的皮质类固醇（静脉内、口服或肌内）泼尼松龙（或等效物），或抗肿瘤坏死因子（抗 TNF）或抗-给药前 60 天内出现 IL1。
基于病史的标准
- 具有临床意义的肾脏疾病、糖尿病/代谢综合征、高血压、外周血管疾病或任何其他在允许的治疗中无法控制的具有临床意义的呼吸、心血管、神经、内分泌或血液异常的病史或当前证据。 重大定义为任何疾病，根据研究者的意见，将通过参与研究使患者的安全处于危险之中，或者如果疾病/病症在研究期间恶化，将影响安全性分析或其他分析。
- 当前或慢性肝病史，或已知的肝脏或胆道异常（吉尔伯特综合征或无症状胆结石除外）。
- 研究后 6 个月内经常饮酒的历史，定义为：男性平均每周摄入量 >28 单位或女性 >14 单位。 一个单位相当于 8 克酒精：半品脱 [~240 毫升 (ml)] 啤酒、1 杯（125 毫升）葡萄酒或 1 杯（25 毫升）烈酒 基于诊断评估的标准
- 乙型肝炎表面抗原、丙型肝炎抗体筛查呈阳性
- 已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性；测试将按照当地程序进行
- 使用 QuantiFERON Gold Test 检测结核分枝杆菌呈阳性。 其他标准
- 受试者在随机分配后 3 周内接受了减毒活疫苗，或需要在研究结束前（第 28 天）接种减毒活疫苗。
- 不愿意或不能遵循协议中概述的程序。
- 对象在精神上或法律上无行为能力。
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：双倍的
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：GSK2862277
GSK2862277 将在大约 3 至 5 分钟内作为单次口服吸入气雾剂给药；在受试者预定的手术前大约 1-3 小时，在术前程序开始之前。
手术后，受试者将接受通气或塌陷肺 BAL 手术。
将进行定期评估，直至患者出院。
受试者将在第 28 天作为门诊患者进行随访
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它有 26 毫克 (mg) 白色至灰白色、均匀的冻干块，将被重构（使用注射用水中的聚山梨醇酯 80 配制的重构液）至 40 毫克/瓶冻干剂，用于重构吸入持续雾化大约 3-5 分钟，将使用“Pari eFlow with s30 mesh”设备进行管理。
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安慰剂比较：安慰剂
安慰剂将在大约 3 至 5 分钟内以单次口服吸入气雾剂的形式给药；在受试者预定的手术前大约 1-3 小时，在术前程序开始之前。
手术后，受试者将接受通气或塌陷肺 BAL 手术。
将进行定期评估，直至患者出院。
受试者将在第 28 天作为门诊患者进行随访
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它是一种透明、无色至淡黄色液体，将按体积给药以匹配活性剂量作为吸入溶液，雾化持续时间约为 3-5 分钟，并将使用“Pari eFlow with s30 mesh”装置给药。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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手术完成后肺血管通透性指数 (PVPI) 的基线调整变化
大体时间：基线（第 1 天 [手术开始前]）和第 1 天（手术完成时）
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PVPI 是从血管外肺水 (EVLW) 导出的值，被认为比血管外肺水指数 (EVLWI) 的可变性更小。
PVPI 是通过单指标经肺热稀释法和专利留置脉搏轮廓心输出量 (PiCCO) 导管测量的。
基线是第 1 天（手术开始前）。
相对于基线值的变化是基线后值（在第 1 天完成手术时）减去基线值。
符合方案 1 (PP1) 的人群包括安全人群中的所有参与者，当他们被随机分配到（研究药物和 BAL 采样位置）时，他们实际接受的治疗是相同的。
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基线（第 1 天 [手术开始前]）和第 1 天（手术完成时）
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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完成手术后 EVLWI 的基线调整变化
大体时间：基线（第 1 天 [手术开始前]）和第 1 天（手术完成时）
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EVLW 是指肺内但在血管腔外的液体。
它包括渗出的血浆、细胞内水、淋巴液和表面活性剂。
EVLWI 是通过 PiCCO 血流动力学监测器通过经肺热稀释法测量的。
基线是第 1 天（手术开始前）。
相对于基线值的变化是基线后值（在第 1 天完成手术时）减去基线值。
仅分析那些在指定时间点有可用数据的参与者。
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基线（第 1 天 [手术开始前]）和第 1 天（手术完成时）
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发生不良事件 (AE) 和严重不良事件 (SAE) 的参与者人数
大体时间：直到第 31 天
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AE 是参与者或临床研究参与者的任何不良医疗事件，暂时与使用医药产品 (MP) 有关，无论是否被认为与 MP 有关。因此，AE 可以是与使用 MP 暂时相关的任何不利和意外迹象（包括异常实验室发现）、症状或疾病（新发或恶化）。
SAE 是任何不良的医疗事件，在任何剂量下都会导致死亡、危及生命、需要住院或延长现有住院治疗、导致残疾/无行为能力，或者是先天性异常/出生缺陷，或者具有医学意义或所有事件可能是药物性肝损伤伴高胆红素血症。
安全人群包括接受至少一剂完整研究治疗的所有参与者。
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直到第 31 天
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具有潜在临床重要性的血液学异常的参与者人数
大体时间：直到第 8 天
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血液学参数包括嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、血细胞比容、血红蛋白、淋巴细胞、单核细胞、嗜中性粒细胞、嗜中性粒细胞带、血小板、红细胞(RBC)计数、分段嗜中性粒细胞和白细胞(WBC)计数。
潜在的临床关注值是：血细胞比容（低：<0.3 分数和高：>0.54 分数）、血红蛋白（低：<90 克/升和高：>180 克/升）、淋巴细胞（低：<0.6 x 10^ 9 细胞/升和高：>3.0 x 10^9 细胞/升），中性粒细胞：（低：<1.5 x 10^9 细胞/升和高：>20 x 10^9 细胞/升），血小板：（低：<100 x 10^9 细胞/升和高：>600 x 10^9 细胞/升）和 WBC：（低：<3 x 10^9 细胞/升和高：>20 x 10^9 细胞/升).
仅总结了那些报告了至少一项潜在临床关注值的参与者。
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直到第 8 天
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具有潜在临床重要性的临床化学异常的参与者人数
大体时间：直到第 8 天
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临床化学参数及其潜在的临床关注值是：白蛋白（低：<25 毫摩尔 [mmol]/L 和高：>60 mmol/L），钙（低：<1.8 mmoL/L 和高：>2.75 mmol/L )、肌酐（低：<30 mmol/L 和高：>160 mmol/L）、葡萄糖（低：<3 mmol/L 和高：>9 mmol/L）、钾（低：<2.5 mmol/L 和高：>5.5 mmol/L)、钠（低：<120 mmol/L 和高：>160 mmol/L）、总二氧化碳含量（低：<16 mmol/L 和高：>35 mmol/L）和血尿素氮（低：<3 mmol/L 和高：>15 mmol/L）。
列出了具有潜在临床重要性的临床化学异常的参与者人数。
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直到第 8 天
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尿液分析参数异常的参与者人数
大体时间：第 1 天（给药前）和第 8 天
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尿液分析包括试纸尿液测试，用于在第 1 天（给药前）和第 8 天筛查葡萄糖、酮、潜血和蛋白质。
试纸测试以半定量方式给出结果，尿糖、酮体、潜血和蛋白质的尿液分析参数的结果可以读作微量、1+、2+和3+，表明尿样中的比例浓度。
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第 1 天（给药前）和第 8 天
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具有潜在临床重要性的心电图 (ECG) 值的参与者人数
大体时间：第 1、2、4 和 8 天
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此后在研究期间使用自动计算心率并测量 PR、QRS、QT、RR 和校正 QT (QTc) 间隔的 ECG 机器获得单个 12 导联 ECG。
列出了具有潜在临床重要性 ECG 值的参与者人数。
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第 1、2、4 和 8 天
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具有潜在临床重要性生命体征的参与者人数
大体时间：直到第 31 天
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生命体征测量包括收缩压和舒张压、脉率、体温和呼吸频率。
休息 5 分钟后，以半卧位或仰卧位测量生命体征。
收缩压的潜在临床关注范围：<85 和 >160 毫米汞柱，舒张压：<45 和 >100 毫米汞柱，心率：<40 和 >110 次/分钟。
显示了具有潜在临床重要性的生命体征的参与者人数。
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直到第 31 天
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手术完成后 PaO2/FiO2 的基线调整变化
大体时间：基线（第 1 天 [手术开始前]）和第 1 天（手术完成时）
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通过比较动脉氧分压 (PaO2) 除以吸入的氧气分数 (FiO2)，有时简称为“P 与 F 比”，从而评估氧合和气体交换功能。
在插管和机械通气期间的时间点评估 P/F 比值。
需要动脉血样来确定氧分压，并在相应时间点记录吸入的 O2 百分比。
基线是第 1 天（手术开始前）。
相对于基线值的变化是基线后值（在第 1 天完成手术时）减去基线值。
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基线（第 1 天 [手术开始前]）和第 1 天（手术完成时）
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手术完成时 BAL 生物标志物的水平
大体时间：第 1 天（手术完成后）
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在手术完成后的第 1 天，使用经过适当验证的测定法收集样本以确定 BAL 中生物标志物的浓度。
BAL 生物标志物包括可溶性肿瘤坏死因子受体 (STNFR) I 型、游离、STNFR I 型、总、肿瘤坏死因子 α、白细胞介素 6、白细胞介素 8、白细胞介素 1 β、单核细胞趋化蛋白 1、巨噬细胞炎症蛋白 1 α、巨噬细胞炎症蛋白 1 β、白细胞介素 10 和可溶性晚期糖基化终末受体 (sRAGE) 产物。
在推导总结措施之前，任何低于量化限制的值都被替换为量化下限 (LLQ) 的一半。
显示了手术完成时 BAL 生物标志物的平均水平。
只有那些在指定时间点可用的参与者才会被分析，在类别标题中由 n=X、X、X、X 表示。
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第 1 天（手术完成后）
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手术完成时 BAL 生物标志物（C 反应蛋白和总蛋白）的水平
大体时间：第 1 天（手术完成后）
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收集样本以确定 BAL 中生物标志物的浓度，使用经过适当验证的测定法。
BAL 生物标志物包括 C 反应蛋白和总蛋白。
在推导总结措施之前，任何低于量化限制的值都被替换为 LLQ 的一半。
所有 BAL C 反应蛋白样本均低于定量限，并且在得出摘要测量之前，所有样本都被分配到 LLQ 的一半。
显示了手术完成时 BAL 生物标志物的平均水平。
只有那些在指定时间点可用的参与者才会被分析，在类别标题中由 n=X、X、X、X 表示。
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第 1 天（手术完成后）
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手术完成时 BAL 生物标志物（表面活性剂蛋白和 Clara 细胞分泌蛋白）的水平
大体时间：第 1 天（手术完成后）
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收集样本以确定 BAL 中生物标志物的浓度，使用经过适当验证的测定法。
BAL 生物标志物包括表面活性蛋白 D 和 clara 细胞分泌蛋白。
在推导总结措施之前，任何低于量化限制的值都被替换为 LLQ 的一半。
显示了手术完成时 BAL 生物标志物的平均水平。
只有那些在指定时间点可用的参与者才会被分析，在类别标题中由 n=X、X、X、X 表示。
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第 1 天（手术完成后）
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术后第 2 天到第 4 天 PaO2/FiO2 随时间变化
大体时间：基线（第 1 天 [手术开始前]）到第 2、3 和 4 天
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通过比较 PaO2 除以 FiO2（有时简称为“P 与 F 比”）来评估氧合和气体交换功能。
在插管和机械通气期间的时间点评估 P/F 比值。
需要动脉血样来确定氧分压，并在相应时间点记录吸入的 O2 百分比。
基线是第 1 天（手术开始前）。
相对于基线值的变化是基线后值（在第 1 天完成手术时）减去基线值。
分析了 PP1 人口。
只有那些在指定时间点可用的参与者才会被分析，在类别标题中由 n=X,X 表示。
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基线（第 1 天 [手术开始前]）到第 2、3 和 4 天
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PVPI 术后第 2 天到第 4 天的时间变化
大体时间：基线（第 1 天 [手术开始前]）到第 2、3 和 4 天
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PVPI 是从 EVLW 派生的值，被认为比 EVLWI 的可变性更小。
只要参与者留在 ICU 中并留置专利 PiCCO 导管，就可以通过单一指标经肺热稀释法测量 PVPI。
基线是第 1 天（手术开始前）。
基线值的变化是基线后值减去基线值。
分析了 PP1 人口。
只有那些在指定时间点可用的参与者才会被分析，在类别标题中由 n=X、X、X、X 表示。
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基线（第 1 天 [手术开始前]）到第 2、3 和 4 天
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术后第 2 天到第 4 天 EVLWI 随时间变化
大体时间：基线（第 1 天 [手术开始前]）到第 2、3 和 4 天
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EVLW 是指肺内但在血管腔外的液体。
它包括渗出的血浆、细胞内水、淋巴液和表面活性剂。
EVLWI 是通过 PiCCO 血流动力学监测器通过经肺热稀释法测量的。
基线值的变化是基线后值减去基线值。
分析了 PP1 人口。
只有那些在指定时间点可用的参与者才会被分析，在类别标题中由 n=X、X、X、X 表示。
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基线（第 1 天 [手术开始前]）到第 2、3 和 4 天
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第 2 天至第 4 天的每日序贯器官衰竭评估 (SOFA) 评分
大体时间：第 2 天到第 4 天
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SOFA 评分定义了 6 个器官系统（心血管、呼吸、凝血、肝脏、肾脏和神经系统）功能障碍的存在和严重程度，值为“0”表示功能正常，最大值为“4”表示功能正常每个器官系统严重功能障碍。
将 SOFA 评分的每个组成部分加在一起，范围从“0”表示 6 个器官系统中的任何一个都没有器官功能障碍，到“24”表示所有 6 个器官系统中的最大器官功能障碍。
符合方案 (PP) 2 人群由安全人群中的所有参与者组成，他们实际接受的研究药物与他们随机接受的药物相同（研究药物）。
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第 2 天到第 4 天
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从时间零（给药前）到最后一次可量化浓度（AUC [0 至 t]）的浓度-时间曲线下的面积
大体时间：第 1 天（给药前、给药后 1 小时和手术完成时）、第 2 天（给药后 24 至 26 小时）和第 3 天（给药后 46 至 50 小时）
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在指定的时间点收集用于 GSK2862277 药代动力学分析的血样。
药代动力学 (PK) 人群由安全人群中的所有参与者组成，他们获得并分析了药代动力学样本（血浆和/或 BAL）。
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第 1 天（给药前、给药后 1 小时和手术完成时）、第 2 天（给药后 24 至 26 小时）和第 3 天（给药后 46 至 50 小时）
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最大观察浓度 (Cmax)
大体时间：第 1 天（给药前、给药后 1 小时和手术完成时）、第 2 天（给药后 24 至 26 小时）和第 3 天（给药后 46 至 50 小时）
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在指定的时间点收集用于 GSK2862277 药代动力学分析的血样。
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第 1 天（给药前、给药后 1 小时和手术完成时）、第 2 天（给药后 24 至 26 小时）和第 3 天（给药后 46 至 50 小时）
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衍生药代动力学参数 - 半衰期 (t1/2) 和 Cmax 出现时间 (Tmax)
大体时间：第 1 天（给药前、给药后 1 小时和手术完成时）、第 2 天（给药后 24 至 26 小时）和第 3 天（给药后 46 至 50 小时）
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半衰期 (t1⁄2) 是数量减少到其初始值一半所需的时间。
由于末期数据不足，并未在所有情况下确定 t1/2。
在指定的时间点收集用于 GSK2862277 药代动力学分析的血样。
只有那些在指定时间点可用的参与者才会被分析，在类别标题中由 n=X,X 表示。
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第 1 天（给药前、给药后 1 小时和手术完成时）、第 2 天（给药后 24 至 26 小时）和第 3 天（给药后 46 至 50 小时）
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源自 BAL 和血浆值的总蛋白比率
大体时间：第 1 天（手术完成后）
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BAL 采样和血浆采样在第 1 天（手术完成时）进行。
未生成导出比率的原始汇总统计数据。
仅执行统计建模，为每个处理生成后验分布。
后验分布的汇总度量是中位数。
建模的数量是平均治疗效果（汇集来自 BAL 塌陷和通气肺的数据）。
标准偏差捕获平均效应估计值的分散。
显示了总蛋白质的比率（比率源自 BAL 和血浆值）。
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第 1 天（手术完成后）
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给药后免疫原性结果呈阳性的参与者人数
大体时间：第 8 天和第 31 天
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获得血清样品以确定特定时间点血清抗 GSK2862277 抗体的发生率和滴度。
在特定时间点进行结合抗体检测分析。
呈现了在给药后具有阳性免疫原性结果的参与者的数量。
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第 8 天和第 31 天
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GSK2862277 的 BAL 浓度
大体时间：第 1 天（手术完成后）
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在第 1 天（手术完成时）收集 BAL 样本，并确定 GSK2862277 的 BAL 浓度和衍生的 PK 参数。
仅分析了在指定时间点有空的那些参与者。
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第 1 天（手术完成后）
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2015年4月28日
初级完成 (实际的)
2017年6月28日
研究完成 (实际的)
2017年6月28日
研究注册日期
首次提交
2014年8月18日
首先提交符合 QC 标准的
2014年8月18日
首次发布 (估计)
2014年8月20日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2020年10月27日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2020年10月6日
最后验证
2020年10月1日
更多信息
与本研究相关的术语
其他研究编号
- 116341
- 2014-000643-33 (EudraCT编号)
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
是的
IPD 计划说明
本研究的 IPD 可通过临床研究数据请求网站获得。
IPD 共享时间框架
IPD 可通过临床研究数据请求网站获取（将以下 URL 复制到您的浏览器）
IPD 共享访问标准
在提交研究提案并获得独立审查小组的批准以及数据共享协议到位后，才提供访问权限。
最初提供 12 个月的访问权限，但在有正当理由的情况下可以再延长 12 个月。
IPD 共享支持信息类型
- 研究方案
- 树液
- 国际碳纤维联合会
- 企业社会责任
此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.