在患有复发/难治性多发性骨髓瘤 (MM) 的受试者中进行的研究；确定 Afuresertib 与 Carfilzomib 联合使用的剂量（第 1 部分）并研究联合用药与单独使用 Carfilzomib 相比的安全性、药代动力学和临床活性（第 2 部分）
2016年5月3日 更新者：Novartis
一项在复发/难治性多发性骨髓瘤受试者中进行的开放标签、两部分、I 期/随机 II 期研究，以确定与 Carfilzomib（第 1 部分）联合给药的 Afuresertib 剂量，并研究安全性、药代动力学和临床活性Afuresertib 联合 Carfilzomib 与单独使用 Carfilzomib 的比较（第 2 部分）
这项开放标签、2 部分 I 期/随机 II 期多中心研究旨在评估 afuresertib 联合 carfilzomib 与单独使用 carfilzomib 的安全性、耐受性、药代动力学 (PK) 和临床活性。难治MM。
第 1 部分将在 16 名受试者（每个平行臂约 8 名）中评估 2 个剂量水平（125 毫克 [mg] 和 150 mg afuresertib）以确定与第 2 部分中的卡非佐米联合给药的 afuresertib 的最佳剂量。如果两者都不是这些剂量水平是可以耐受的，可以在大约 8 名额外受试者中探索 100mg afursertib 联合卡非佐米的额外剂量水平。
第 2 部分是在大约 100 名受试者（每组平行组 50 名）中研究阿芙罗替尼联合卡非佐米（在第 1 部分中确定）与单独使用卡非佐米相比的安全性和临床活性，但是该研究在停止使用卡非佐米后终止afuresertib 开发计划从 GSK 转移到 Novartis 之后的单一主题。
研究终止的原因是协议定义的研究治疗不再符合不断发展的护理标准。
研究概览
研究类型
介入性
注册 (实际的)
1
阶段
- 阶段1
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
-
-
North Carolina
-
Cary、North Carolina、美国、27518
- Novartis Investigative Site
-
-
参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
- 提供签署的书面知情同意书，其中包括遵守同意书上列出的要求和限制
- MM 的组织学确诊
- 接受过至少两种既往治疗，包括硼替佐米和一种免疫调节剂，并在最后一次治疗完成时或完成后 60 天内证明疾病进展。 第 2 部分中的受试者还必须患有可测量的疾病，定义为具有以下至少一项：血清 M 蛋白 >=0.5 克/分升 (g/dL)（>=5 克/升 [g/L]），尿液 M -蛋白质 >=200 mg/24 小时 (h)，血清游离轻链 (FLC) 测定：涉及的 FLC 水平 >=10 mg/dL (>=100 mg/L) 且血清游离轻链比率异常（<0.26或 >1.65)，活检证实为浆细胞瘤（应在筛选访视后 28 天内进行测量）
- 男性或女性，18 岁或以上
- 根据东部合作肿瘤组 (ECOG) 量表，体能状态评分为 0 - 1
- 能够吞咽和保留口服给药的研究治疗药物，并且没有任何可能改变吸收的具有临床意义的胃肠道 (GI) 异常，例如吸收不良综合征或胃和/或肠道的大切除术或易患 GI 溃疡
- 仅对于备用臂 (100 mg)（如果打开），愿意接受配对的给药前和给药后骨髓抽吸和活检
- 空腹血糖 <126 mg/dL（<7 毫摩尔/升 [mmol/L]）。 先前被诊断患有 2 型糖尿病的受试者还必须满足以下额外标准：入组前控制糖尿病 >=6 个月，筛选访视时血红蛋白 A1c (HbA1c) =<8%
- 足够的器官系统功能定义为：血液学：中性粒细胞绝对计数 (ANC) >=1.0 X 10/米 (m)^9/L，血红蛋白 >=8.0 g/dL，血小板 >=50 X 10 m^9/L，凝血酶原时间/国际标准化比值（PT/INR）<=1.5； 肝脏：总胆红素 =<1.5 X 正常值上限 (ULN)（分离胆红素 >1.5 X ULN 是可接受的，如果胆红素被分级且直接胆红素 <35%），天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) =<1.5 X ULN，针对白蛋白校正的血清钙：=<12 mg/mL (=3 mmol/L)；心脏：校正的 QT 间期持续时间 (QTc) 间隔 <470 毫秒 (msecs)，左心室射血分数 (LVEF)（超声心动图 [ECHO] 或多门采集扫描 [MUGA]）>=50%，肾脏：血清肌酐 <2.5 mg/ dL，估计肾小球滤过率 (GFR) 或 24 小时尿肌酐清除率 >=30 mL/分钟 [分钟]（估计肾小球滤过率将通过肾脏疾病饮食改良 [MDRD] 方程计算。 当计算出的肌酐清除率和 24 小时肌酐清除率都可用时，将使用 24 小时值）。 注意：筛选期间获得的实验室结果应用于确定资格标准。 在实验室结果超出允许范围的情况下，研究人员可以选择重新测试受试者，随后的范围内筛选结果可用于确认资格
- 如果女性受试者没有生育能力，则她有资格参加。 接受激素替代疗法 (HRT) 且绝经状态有疑问的女性如果希望在研究期间继续进行 HRT，则需要使用研究者/指定人员解释的避孕方法之一。 否则，他们必须停止 HRT，以便在研究登记前确认绝经后状态。 对于大多数形式的 HRT，从停止治疗到抽血至少要间隔 2-4 周；这个间隔取决于 HRT 的类型和剂量。 在确认其绝经后状态后，他们可以在研究期间恢复使用 HRT，而无需使用避孕方法。 有生育能力，在研究药物开始前 7 天内血清妊娠试验呈阴性，在筛选期间，并同意使用研究者/指定人员从筛选到最后一次给药后 4 周解释的避孕方法之一afuresertib 或 carfilzomib
- 具有生育潜力的女性伴侣的男性受试者必须事先进行过输精管结扎术或同意使用研究者/指定人员解释的避孕措施之一。 从首次服用研究药物到最后一次服用阿芙罗替尼或卡非佐米后 10 天，必须遵循此标准
排除标准：符合以下任何标准的受试者不得参加研究：
- 先前使用卡非佐米治疗和/或参与任何 3 期卡非佐米试验
- 在组合方案中的任何一种药物首次给药前 14 天内接受过化疗、放疗、免疫治疗或其他抗骨髓瘤治疗。 此外，任何与药物有关的毒性应已恢复到 1 级或以下
- 在组合方案中任何一种药物首次给药前的 14 天或五个半衰期（以较短者为准）内使用研究药物
- 同种异体干细胞移植的历史
- 目前在使用 afuresertib 治疗期间使用违禁药物
- 目前长期使用口服皮质类固醇，吸入或局部类固醇除外
- 不愿意遵循生活方式和饮食限制
- 粘膜或内出血的证据
- 未解决的毒性 >= 1 级国家癌症研究所不良事件通用术语标准，第 4 版（NCI-CTCAE，2009）来自先前的抗癌治疗，脱发和 <= 2 级周围神经病变除外
- 过去四个星期内进行过任何大手术
- 1型糖尿病
- 任何可能影响受试者安全、获得知情同意或遵守研究程序的严重或不稳定的预先存在的医学、精神疾病或其他状况（包括实验室异常）
- 心脏功能受损或有临床意义的心脏病，包括以下任何一种：纽约心脏协会功能分类系统定义的 II 级、III 级或 IV 级心力衰竭；不受控制的心绞痛;有临床意义的心包疾病；严重的不受控制的室性心律失常、病态窦房结综合征或急性缺血的心电图证据或 3 级传导系统异常，除非受试者装有起搏器。 在进入研究之前，筛选时的任何 ECG 异常都必须由研究者记录为与医学无关。 其他有临床意义的心电图异常，包括二度（II 型）或三度房室 (AV) 传导阻滞；筛选后六个月内有心肌梗死、急性冠脉综合征（包括不稳定型心绞痛）、冠脉血管成形术或支架置入术或旁路移植术的病史；肺动脉高压
- 已知需要肠胃外或口服抗生素治疗的活动性感染
- 如果很明显其他肿瘤对受试者的疾病没有贡献，则允许既往或并发恶性肿瘤。 除激素疗法外，受试者不得接受针对该疾病的积极治疗，并且该疾病必须被认为在至少 2 年内处于医学稳定状态。
- 怀孕或哺乳期女性
- 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染
- 乙型肝炎表面抗原 (HbSAg) 阳性的受试者。 无论病毒载量如何，丙型肝炎 (HCV) 抗体检测呈阳性的受试者均被排除在外。 如果丙型肝炎抗体呈阳性，则可以进行确认性重组免疫印迹试验 (RIBA)。 如果 RIBA 测试为阴性，则受试者有资格参加研究
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
|
实验性的：Afuresertib 125 mg+ Carfilzomib（第 1 部分）
大约 8 名受试者将每天接受 Afuresertib 125 mg，从第 1 周期第 2 天开始 + Carfilzomib 20 mg/m^2：第 1 周期第 1、2 天；第 2 周期，第 1 天。Carfilzomib 27 mg（增加剂量 27 mg/meter (m)^2 将仅在耐受时给药）：第 1 周期，第 8、9、15 和 16 天；第 2 周期，第 2、8、9、15 和 16 天；第 3 周期及以后，每个周期的第 1、2、8、9、15 和 16 天
|
Afuresertib 将在早上口服给药，来源为不透明的白色 4 号 25 毫克胶囊和 1 号 100 毫克胶囊。
静脉注射 (IV) Carfilzomib 将从美国的商业库存中采购。
它将是一次性 60 mg 小瓶，作为无菌、白色至灰白色冻干块或粉末
|
|
实验性的：Afuresertib 150 mg+ Carfilzomib（第 1 部分）
大约 8 名受试者将从第 1 周期第 2 天开始每天口服 Afuresertib 150 mg + Carfilzomib 20 mg/m^2：在第 1 周期第 1、2 天；第 2 周期，第 1 天。Carfilzomib 27 mg/m^2（仅当耐受时才增加剂量 27 mg/m^2）：第 1 周期，第 8、9、15 和 16 天；第 2 周期，第 2、8、9、15 和 16 天；第 3 周期及以后，每个周期的第 1、2、8、9、15 和 16 天
|
Afuresertib 将在早上口服给药，来源为不透明的白色 4 号 25 毫克胶囊和 1 号 100 毫克胶囊。
静脉注射 (IV) Carfilzomib 将从美国的商业库存中采购。
它将是一次性 60 mg 小瓶，作为无菌、白色至灰白色冻干块或粉末
|
|
实验性的：Afuresertib 100 mg+ Carfilzomib（第 1 部分）
如果不能耐受其他 2 个臂，则可以评估另一个臂 100 mg afuresertib。
从第 1 周期第 2 天开始，大约 8 名受试者将每天接受 100 mg Afuresertib + Carfilzomib 20 mg/m^2：在第 1 周期第 1、2 天；第 2 周期，第 1 天。Carfilzomib 27 mg/m^2（仅当耐受时才增加剂量 27 mg/m^2）：第 1 周期，第 8、9、15 和 16 天；第 2 周期，第 2、8、9、15 和 16 天；第 3 周期及以后，每个周期的第 1、2、8、9、15 和 16 天
|
Afuresertib 将在早上口服给药，来源为不透明的白色 4 号 25 毫克胶囊和 1 号 100 毫克胶囊。
静脉注射 (IV) Carfilzomib 将从美国的商业库存中采购。
它将是一次性 60 mg 小瓶，作为无菌、白色至灰白色冻干块或粉末
|
|
实验性的：Afuresertib/carfilzomib（第 2 部分）
大约 50 名受试者将接受 Afuresertib 推荐的第 2 阶段剂量 (RP2D)，从第 1 周期第 1 天开始 + Carfilzomib 20 mg/m^2 第 1 周期第 1、2 天。Carfilzomib 27 mg（增加剂量 27 mg/m^2仅在耐受时给药）：第 1 周期，第 8、9、15 和 16 天；每个周期的第 1、2、8、9、15 和 16 天；第 3 周期及以后，每个周期的第 1、2、8、9 和 15 和 16 天。
|
Afuresertib 将在早上口服给药，来源为不透明的白色 4 号 25 毫克胶囊和 1 号 100 毫克胶囊。
静脉注射 (IV) Carfilzomib 将从美国的商业库存中采购。
它将是一次性 60 mg 小瓶，作为无菌、白色至灰白色冻干块或粉末
|
|
有源比较器：卡非佐米（第 2 部分）
大约 50 名受试者将接受 Carfilzomib 20 mg/m^2：第 1 周期，第 1、2 天。Carfilzomib 27 mg/m^2（仅在耐受的情况下增加剂量 27 mg/m^2）：第 1 周期，天8、9、15 和 16；第 2 周期，每个周期的第 1、2、8、9、15 和 16 天；第 3 周期及以后，每个周期的第 1、2、8、9、15 和 16 天。
|
静脉注射 (IV) Carfilzomib 将从美国的商业库存中采购。
它将是一次性 60 mg 小瓶，作为无菌、白色至灰白色冻干块或粉末
|
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
第 1 部分：作为安全衡量标准的不良事件 (AE) 的参与者数量
大体时间：直到最后一个受试者最后一次给药 (LSLD) 后 4 周（大约评估长达 4 年）
|
AE 和严重不良事件 (SAE) 将从筛选到随访期间收集
|
直到最后一个受试者最后一次给药 (LSLD) 后 4 周（大约评估长达 4 年）
|
|
Part1：通过监测生命体征的变化来评估安全性
大体时间：直至 LSLD 后 4 周（大约评估长达 4 年）
|
生命体征评估包括体温、收缩压和舒张压、体温和脉搏率测量
|
直至 LSLD 后 4 周（大约评估长达 4 年）
|
|
第 1 部分：通过监测实验室参数的变化来评估安全性
大体时间：直至 LSLD 后 4 周（大约评估长达 4 年）
|
临床实验室参数将包括血液学和临床化学
|
直至 LSLD 后 4 周（大约评估长达 4 年）
|
|
第 1 部分：通过监测心电图 (ECG) 的变化来评估安全性
大体时间：直至 LSLD 后 4 周（大约评估长达 4 年）
|
在每个周期开始时的短暂记录期间将获得单个 12 导联心电图
|
直至 LSLD 后 4 周（大约评估长达 4 年）
|
|
第 2 部分：无进展生存期 (PFS)
大体时间：直至 LSLD 后 12 个月的随访（大约评估长达 6 年）
|
PFS 定义为随机分组日期与研究者评估的疾病进展或因任何原因死亡的最早日期之间的间隔
|
直至 LSLD 后 12 个月的随访（大约评估长达 6 年）
|
次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
第 1 部分：afuresertib 和 carfilzomib 单独或相互组合的复合 PK 参数将在多个 afuresertib 剂量和单次剂量的 carfilzomib 后进行评估
大体时间：Afuresertib（周期 1[C1]，21-28 日和 C2 D1 之间的任何一天[D]）：给药前 30 分钟；卡非佐米（C1 D1 和 C2 D1）：给药前 30 分钟；给药结束；两种治疗的给药后时间点：5 分钟、0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10-12、14-22、24 小时 (hr)
|
将收集外周血以评估 Afuresertib 的 PK 参数（例如，血浆药物浓度-时间曲线下面积 [AUC]、观察到的最大血浆药物浓度 [Cmax]）和卡非佐米（例如，AUC、Cmax）
|
Afuresertib（周期 1[C1]，21-28 日和 C2 D1 之间的任何一天[D]）：给药前 30 分钟；卡非佐米（C1 D1 和 C2 D1）：给药前 30 分钟；给药结束；两种治疗的给药后时间点：5 分钟、0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10-12、14-22、24 小时 (hr)
|
|
第 1 部分：Afuresertib 浓度
大体时间：C1 D15：给药前；给药后 1 至 3 小时和 4 至 6 小时。 C2 D1 和任何获得疾病评估的周期：治疗前和受试者当天离开诊所之前（C2 和每第 3 个周期；大约（大约）评估长达 4 年）
|
将使用稀疏采样策略评估外周血中的 Afuresertib 浓度
|
C1 D15：给药前；给药后 1 至 3 小时和 4 至 6 小时。 C2 D1 和任何获得疾病评估的周期：治疗前和受试者当天离开诊所之前（C2 和每第 3 个周期；大约（大约）评估长达 4 年）
|
|
第 1 部分：总体缓解率 (ORR)
大体时间：直至 LSLD 后 12 个月的随访（大约评估长达 6 年）
|
ORR 定义为具有确认的严格完全反应 (sCR)、完全反应 (CR)、非常好的部分反应 (VGPR) 或部分反应 (PR) 的受试者百分比，由研究者使用 2011 年国际推荐标准评估骨髓瘤研讨会共识 (IMWC) 第 1 组
|
直至 LSLD 后 12 个月的随访（大约评估长达 6 年）
|
|
第 1 部分：PFS
大体时间：直至 LSLD 后 12 个月的随访（大约评估长达 6 年
|
PFS 定义为首次给药日期与研究者评估的疾病进展或因任何原因死亡的最早日期之间的间隔
|
直至 LSLD 后 12 个月的随访（大约评估长达 6 年
|
|
第 1 部分：总生存期 (OS)
大体时间：直至 LSLD 后 12 个月的随访（大约评估长达 8 年
|
OS 定义为由于任何原因导致死亡的时间。
在 LSLD 之后，受试者将被跟踪最多 12 个月。
在 LSLD 后 12 个月仍存活的受试者将被审查 OS
|
直至 LSLD 后 12 个月的随访（大约评估长达 8 年
|
|
第 1 部分：反应持续时间 (DOR)
大体时间：直至 LSLD 后 12 个月的随访（大约评估长达 6 年）
|
DOR 定义为实现 ORR 的那些受试者，即从首次记录的 sCR、CR、VGPR 或 PR 证据到首次记录的疾病进展或死亡的时间
|
直至 LSLD 后 12 个月的随访（大约评估长达 6 年）
|
|
第 2 部分：ORR
大体时间：直至 LSLD 后 12 个月的随访（大约评估长达 6 年）
|
ORR 定义为具有确认的 sCR、CR、VGPR 或 PR 的受试者百分比，由研究者使用 IMWC 小组 1 中的 2011 年建议评估
|
直至 LSLD 后 12 个月的随访（大约评估长达 6 年）
|
|
第 2 部分：操作系统
大体时间：直至 LSLD 后 12 个月的随访（大约评估长达 8 年
|
OS 定义为由于任何原因导致死亡的时间。
在 LSLD 之后，受试者将被跟踪最多 12 个月。
在 LSLD 后 12 个月仍存活的受试者将被审查 OS
|
直至 LSLD 后 12 个月的随访（大约评估长达 8 年
|
|
第 2 部分：DOR
大体时间：直至 LSLD 后 12 个月的随访（大约评估长达 6 年）
|
DOR 定义为实现 ORR 的那些受试者，即从首次记录的 sCR、CR、VGPR 或 PR 证据到首次记录的疾病进展或死亡的时间
|
直至 LSLD 后 12 个月的随访（大约评估长达 6 年）
|
|
第 2 部分：作为安全措施的不良事件 (AE) 的参与者数量
大体时间：直至 LSLD 后 4 周（大约评估长达 4 年
|
AE 和 SAE 将从筛选一直收集到后续访问
|
直至 LSLD 后 4 周（大约评估长达 4 年
|
|
第 2 部分：通过监测生命体征的变化来评估安全性
大体时间：直至 LSLD 后 4 周（大约评估长达 4 年
|
生命体征评估包括体温、收缩压和舒张压、体温和脉搏率测量
|
直至 LSLD 后 4 周（大约评估长达 4 年
|
|
第 2 部分：通过监测实验室参数的变化来评估安全性
大体时间：直至 LSLD 后 4 周（大约评估长达 4 年
|
临床实验室参数将包括血液学和临床化学
|
直至 LSLD 后 4 周（大约评估长达 4 年
|
|
第 2 部分：通过监测 ECG 的变化评估安全性
大体时间：直至 LSLD 后 4 周（大约评估长达 4 年
|
在每个周期开始时的短暂记录期间将获得单个 12 导联心电图。
|
直至 LSLD 后 4 周（大约评估长达 4 年
|
|
第 2 部分：Afuresertib 浓度
大体时间：C1 D1：给药前；给药后 1-3 小时。 C1 D15：给药前；给药后 1-3 小时和 4-6 小时。 C2 D1 和任何获得评估的周期：治疗前和受试者当天离开诊所之前（C2 和每第 3 个周期；大约评估长达 4 年）
|
将使用稀疏采样策略评估外周血中的 Afuresertib 浓度
|
C1 D1：给药前；给药后 1-3 小时。 C1 D15：给药前；给药后 1-3 小时和 4-6 小时。 C2 D1 和任何获得评估的周期：治疗前和受试者当天离开诊所之前（C2 和每第 3 个周期；大约评估长达 4 年）
|
合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始
2014年11月1日
初级完成 (实际的)
2015年10月1日
研究完成 (实际的)
2015年10月1日
研究注册日期
首次提交
2014年9月2日
首先提交符合 QC 标准的
2014年9月8日
首次发布 (估计)
2014年9月10日
研究记录更新
最后更新发布 (估计)
2016年5月4日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2016年5月3日
最后验证
2016年5月1日
更多信息
此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.