Studie prováděná u subjektů s relapsem/refrakterním mnohočetným myelomem (MM); ke stanovení dávky afuuresertibu v kombinaci s karfilzomibem (část 1) a ke zkoumání bezpečnosti, farmakokinetické a klinické aktivity kombinace ve srovnání se samotným karfilzomibem (část 2)

Kritéria pro zařazení:

• Poskytnutý podepsaný písemný informovaný souhlas, který zahrnuje splnění požadavků a omezení uvedených ve formuláři souhlasu
• Histologicky potvrzená diagnóza MM
• Podstoupil alespoň dvě předchozí terapie včetně bortezomibu a imunomodulační látky a prokázal progresi onemocnění během nebo do 60 dnů po dokončení poslední terapie. Subjekty v části 2 musí mít také měřitelnou chorobu definovanou jako alespoň jednu z následujících: sérový M-protein >=0,5 gramu/decilitr (g/dl) (>=5 gram/litr [g/l]), moč M -protein >=200 mg/24 hodin (h), test s volným lehkým řetězcem v séru (FLC): Zúčastněná hladina FLC >=10 mg/dl (>=100 mg/l) a abnormální poměr volného lehkého řetězce v séru (<0,26 nebo >1,65), biopsií prokázaný plazmocytom (měl by být měřen do 28 dnů od screeningové návštěvy)
• Muž nebo žena, 18 let nebo starší
• Skóre stavu výkonnosti 0 - 1 podle stupnice Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Je schopen polykat a ponechat si perorálně podávanou studijní léčbu a nemá žádné klinicky významné gastrointestinální (GI) abnormality, které by mohly změnit absorpci, jako je malabsorpční syndrom nebo velká resekce žaludku a/nebo střev nebo predisponovat k GI ulceraci
• Pouze pro alternativní rameno (100 mg) (pokud je otevřeno), ochota podstoupit párový aspirát kostní dřeně před a po podání dávky a biopsie
• Sérová glukóza nalačno <126 mg/dl (<7 milimolů/litr [mmol/l]). Subjekty s dříve diagnostikovaným diabetem 2. typu musí také splňovat další následující kritéria: kontrolovaný diabetes po dobu >=6 měsíců před zařazením, hemoglobin A1c (HbA1c) =<8 % při screeningové návštěvě
• Adekvátní funkce orgánového systému definovaná jako: Hematologické: Absolutní počet neutrofilů (ANC) >=1,0 x 10/metr (m)^9/L, hemoglobin >=8,0 g/dl, krevní destičky >=50 x 10 m^9/l, Protrombinový čas/poměr mezinárodní normalizace (PT/INR) <=1,5; Jaterní: Celkový bilirubin =<1,5 X Horní hranice normy (ULN) (izolovaný bilirubin >1,5 X ULN je přijatelný, pokud je bilirubin frakcionován a přímý bilirubin <35 %), Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) =<1,5 X ULN, sérový vápník korigovaný na albumin: =<12 mg/ml (=3 mmol/l); Srdeční: Korigovaný interval trvání QT intervalu (QTc) <470 milisekund (ms), ejekční frakce levé komory (LVEF) (echokardiogram [ECHO] nebo skenování s vícenásobnou akvizicí [MUGA]) >=50 %, ledviny: sérový kreatinin <2,5 mg/ dL, Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (GFR) nebo 24hodinová clearance kreatininu v moči >=30 ml/min [min] (Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace bude vypočtena pomocí rovnice Modifikace diety při onemocnění ledvin [MDRD]. Pokud je k dispozici jak vypočítaná, tak 24hodinová clearance kreatininu, použije se 24hodinová hodnota). Poznámka: Laboratorní výsledky získané během screeningu by měly být použity ke stanovení kritérií způsobilosti. V situacích, kdy jsou laboratorní výsledky mimo povolené rozmezí, se může zkoušející rozhodnout subjekt znovu otestovat a k potvrzení způsobilosti může být použit následný screeningový výsledek v rámci rozmezí.
• Žena je způsobilá k účasti, pokud má potenciál neplodit děti. Ženy na hormonální substituční terapii (HRT) a jejichž menopauzální stav je nejistý, budou muset používat jednu z metod antikoncepce, jak vysvětlil zkoušející/návrhovaná osoba, pokud chtějí v HRT během studie pokračovat. Jinak musí HRT přerušit, aby bylo možné potvrdit postmenopauzální stav před zařazením do studie. U většiny forem HRT uplynou mezi ukončením léčby a odběrem krve alespoň 2 4 týdny; tento interval závisí na typu a dávkování HST. Po potvrzení jejich postmenopauzálního stavu mohou během studie obnovit užívání HRT bez použití antikoncepční metody. v plodném věku, má negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před zahájením léčby studovanými léky během období screeningu a souhlasí s použitím jedné z metod antikoncepce vysvětlených zkoušejícím/navrhovanou osobou od screeningu do čtyř týdnů po poslední dávce afuresertibu nebo karfilzomibu
• Muži s partnerkami ve fertilním věku musí mít předchozí vasektomii nebo souhlasit s použitím jedné z antikoncepce, kterou vysvětlil zkoušející/návrhovaná osoba. Toto kritérium musí být dodrženo od doby první dávky studovaných léčiv do 10 dnů po poslední dávce afuresertibu nebo karfilzomibu

Kritéria vyloučení: Do studie nesmí být zařazeni subjekty splňující kterékoli z následujících kritérií:

• Předchozí léčba karfilzomibem a/nebo účast v jakékoli studii fáze 3 s karfilzomibem
• Chemoterapie, radioterapie, imunoterapie nebo jiná léčba proti myelomu během 14 dnů před první dávkou kteréhokoli z léků v kombinovaném režimu. Kromě toho by se jakákoli toxicita související s léčivem měla vrátit na stupeň 1 nebo nižší
• Použití hodnoceného léku během 14 dnů nebo pěti poločasů, podle toho, co je kratší, před první dávkou kteréhokoli z léků v kombinovaném režimu
• Historie alogenní transplantace kmenových buněk
• Současné užívání zakázaných léků během léčby afuresertibem
• Současné chronické užívání perorálních kortikosteroidů, s výjimkou inhalačních nebo topických steroidů
• Neochota dodržovat životní styl a dietní omezení
• Důkaz slizničního nebo vnitřního krvácení
• Nevyřešená toxicita >= 1. stupeň National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, verze 4 (NCI-CTCAE, 2009) z předchozí protinádorové léčby kromě alopecie a <= 2. stupně periferní neuropatie
• Jakákoli větší operace během posledních čtyř týdnů
• Diabetes mellitus 1. typu
• Jakákoli vážná nebo nestabilní již existující zdravotní, psychiatrická porucha nebo jiný stav (včetně laboratorních abnormalit), který by mohl narušit bezpečnost subjektu, získání informovaného souhlasu nebo dodržování postupů studie
• Porucha srdeční funkce nebo klinicky významná srdeční onemocnění, včetně kteréhokoli z následujících: Srdeční selhání třídy II, III nebo IV, jak je definováno systémem funkční klasifikace New York Heart Association; nekontrolovaná angina pectoris; klinicky významné perikardiální onemocnění; těžké nekontrolované ventrikulární arytmie, syndrom nemocného sinu nebo elektrokardiografický důkaz akutní ischemie nebo abnormality převodního systému 3. stupně, pokud subjekt nemá kardiostimulátor. Před vstupem do studie musí zkoušející zdokumentovat jakoukoli abnormalitu EKG při screeningu jako nerelevantní z lékařského hlediska. Jiné klinicky významné abnormality EKG včetně atrioventrikulární (AV) blokády druhého stupně (typu II) nebo 3. stupně; anamnéza infarktu myokardu, akutních koronárních syndromů (včetně nestabilní anginy pectoris), koronární angioplastiky nebo zavedení stentu nebo bypassu do šesti měsíců od screeningu; Plicní Hypertenze
• Známá aktivní infekce vyžadující parenterální nebo perorální antibiotickou léčbu
• Předchozí nebo souběžné malignity jsou povoleny, pokud je jasné, že jiný nádor nepřispívá k onemocnění subjektu. Subjekt nesmí dostávat aktivní terapii, jinou než hormonální, pro toto onemocnění a onemocnění musí být považováno za lékařsky stabilní po dobu alespoň 2 let.
• Těhotná nebo kojící samice
• Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
• Subjekty, které jsou pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HbSAg). Jedinci s pozitivním testem na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou vyloučeni bez ohledu na virovou zátěž. Pokud je protilátka proti hepatitidě C pozitivní, může být proveden potvrzující test rekombinantní imunoblotovou analýzou (RIBA). Pokud je test RIBA negativní, subjekt je způsobilý pro studii