Eine Studie, die an Patienten mit rezidiviertem/refraktärem Multiplem Myelom (MM) durchgeführt wurde; Bestimmung der Dosis von Afuresertib in Kombination mit Carfilzomib (Teil 1) und Untersuchung der Sicherheit, Pharmakokinetik und klinischen Aktivität der Kombination im Vergleich zu Carfilzomib allein (Teil 2)

Einschlusskriterien:

• Vorliegen einer unterzeichneten schriftlichen Einverständniserklärung, die die Einhaltung der im Einverständnisformular aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen beinhaltet
• Histologisch bestätigte Diagnose von MM
• Erhielt mindestens zwei vorherige Therapien, darunter Bortezomib und ein immunmodulatorisches Mittel, und zeigte ein Fortschreiten der Krankheit am oder innerhalb von 60 Tagen nach Abschluss der letzten Therapie. Probanden in Teil 2 müssen außerdem eine messbare Krankheit haben, die als mindestens eines der folgenden Merkmale definiert ist: Serum-M-Protein >=0,5 Gramm/Deziliter (g/dl) (>=5 Gramm/Liter [g/L]), Urin-M -Protein >=200 mg/24 Stunden (h), Serum-Freie-Leicht-Kette (FLC)-Assay: Beteiligter FLC-Spiegel >=10 mg/dl (>=100 mg/L) und ein abnormales Verhältnis der freien Leichtkette im Serum (<0,26). oder >1,65), durch Biopsie nachgewiesenes Plasmozytom (sollte innerhalb von 28 Tagen nach dem Screening-Besuch gemessen werden)
• Männlich oder weiblich, 18 Jahre oder älter
• Leistungsstatuswert von 0–1 gemäß der Skala der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Kann die oral verabreichte Studienmedikation schlucken und behalten und weist keine klinisch bedeutsamen Anomalien des Magen-Darm-Trakts (GI) auf, die die Resorption beeinträchtigen könnten, wie z
• Nur für den alternativen Arm (100 mg) (sofern geöffnet), Bereitschaft zur Durchführung einer gepaarten Knochenmarkpunktion und -biopsie vor und nach der Dosis
• Nüchtern-Serumglukose <126 mg/dL (<7 Millimol/Liter [mmol/L]). Personen, bei denen zuvor Typ-2-Diabetes diagnostiziert wurde, müssen außerdem die folgenden zusätzlichen Kriterien erfüllen: Kontrollierter Diabetes für >=6 Monate vor der Einschreibung, Hämoglobin A1c (HbA1c) =<8 % beim Screening-Besuch
• Angemessene Funktion des Organsystems, definiert als: Hämatologisch: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >=1,0 x 10/Meter (m)^9/L, Hämoglobin >=8,0 g/dl, Blutplättchen >=50 x 10 m^9/L, Prothrombinzeit/Internationales Normalisierungsverhältnis (PT/INR) <=1,5; Hepatisch: Gesamtbilirubin =<1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (isoliertes Bilirubin >1,5 x ULN ist akzeptabel, wenn Bilirubin fraktioniert ist und direktes Bilirubin <35 %), Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) =<1,5 X ULN, Albumin-korrigiertes Serumkalzium: =<12 mg/ml (=3 mmol/L); Herz: Korrigiertes QT-Intervalldauerintervall (QTc) <470 Millisekunden (ms), linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) (Echokardiogramm [ECHO] oder Multigated Acquisition Scan [MUGA]) >= 50 %, Nieren: Serumkreatinin <2,5 mg/ dL, geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) oder 24-Stunden-Kreatinin-Clearance im Urin >= 30 ml/Minute [min] (die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate wird anhand der MDRD-Gleichung (Modification of Diet in Renal Disease) berechnet. Wenn sowohl eine berechnete als auch eine 24-Stunden-Kreatinin-Clearance verfügbar sind, wird der 24-Stunden-Wert verwendet. Hinweis: Die während des Screenings erhaltenen Laborergebnisse sollten zur Bestimmung der Zulassungskriterien herangezogen werden. In Situationen, in denen die Laborergebnisse außerhalb des zulässigen Bereichs liegen, kann sich der Prüfer dafür entscheiden, die Testperson erneut zu testen, und das anschließende Screening-Ergebnis innerhalb des Bereichs kann zur Bestätigung der Eignung verwendet werden
• Eine weibliche Probandin ist zur Teilnahme berechtigt, wenn sie nicht gebärfähig ist. Frauen, die eine Hormonersatztherapie (HRT) erhalten und deren Menopausenstatus zweifelhaft ist, müssen eine der vom Prüfer/Beauftragten erläuterten Verhütungsmethoden anwenden, wenn sie ihre HRT während der Studie fortsetzen möchten. Andernfalls müssen sie die HRT abbrechen, um vor der Studieneinschreibung eine Bestätigung des postmenopausalen Status zu ermöglichen. Bei den meisten Formen der HRT vergehen zwischen dem Absetzen der Therapie und der Blutentnahme mindestens 2 bis 4 Wochen. Dieses Intervall hängt von der Art und Dosierung der HRT ab. Nach der Bestätigung ihres postmenopausalen Status können sie die Anwendung der HRT während der Studie ohne Anwendung einer Verhütungsmethode wieder aufnehmen. Sie sind im gebärfähigen Alter und haben innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienmedikamente während des Screening-Zeitraums einen negativen Serumschwangerschaftstest und erklären sich damit einverstanden, eine der vom Prüfer/Beauftragten erläuterten Verhütungsmethoden vom Screening bis vier Wochen nach der letzten Dosis anzuwenden von Afuresertib oder Carfilzomib
• Männliche Probanden mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen sich zuvor einer Vasektomie unterzogen haben oder einer der vom Prüfer/Beauftragten erläuterten Verhütungsmittel zustimmen. Dieses Kriterium muss vom Zeitpunkt der ersten Dosis der Studienmedikamente bis 10 Tage nach der letzten Dosis von Afuresertib oder Carfilzomib eingehalten werden

Ausschlusskriterien: Probanden, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, dürfen nicht in die Studie aufgenommen werden:

• Vorherige Behandlung mit Carfilzomib und/oder Teilnahme an einer Phase-3-Carfilzomib-Studie
• Chemotherapie, Strahlentherapie, Immuntherapie oder andere Anti-Myelom-Therapie innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis eines der Arzneimittel im Kombinationsschema. Darüber hinaus sollte sich die arzneimittelbedingte Toxizität auf Grad 1 oder weniger erholt haben
• Verwendung eines Prüfpräparats innerhalb von 14 Tagen oder fünf Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist, vor der ersten Dosis eines der Arzneimittel im Kombinationsschema
• Geschichte einer allogenen Stammzelltransplantation
• Aktuelle Einnahme verbotener Medikamente während der Behandlung mit Afuresertib
• Derzeitiger chronischer Gebrauch von oralen Kortikosteroiden, mit Ausnahme von inhalativen oder topischen Steroiden
• Unwilligkeit, den Lebensstil und die Ernährungseinschränkungen einzuhalten
• Hinweise auf Schleimhaut- oder innere Blutungen
• Ungelöste Toxizität >=Grad 1 National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 4 (NCI-CTCAE, 2009) aus früheren Krebstherapien, außer Alopezie und <=Grad 2 periphere Neuropathie
• Jede größere Operation innerhalb der letzten vier Wochen
• Diabetes mellitus Typ 1
• Jede schwerwiegende oder instabile vorbestehende medizinische, psychiatrische Störung oder andere Erkrankung (einschließlich Laboranomalien), die die Sicherheit des Probanden, die Einholung einer Einwilligung nach Aufklärung oder die Einhaltung der Studienabläufe beeinträchtigen könnte
• Beeinträchtigte Herzfunktion oder klinisch bedeutsame Herzerkrankungen, einschließlich einer der folgenden: Herzinsuffizienz der Klassen II, III oder IV gemäß der Definition des Funktionsklassifizierungssystems der New York Heart Association; unkontrollierte Angina pectoris; klinisch signifikante Perikarderkrankung; schwere unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmien, Sick-Sinus-Syndrom oder elektrokardiographische Anzeichen einer akuten Ischämie oder Anomalien des Reizleitungssystems Grad 3, es sei denn, die Person trägt einen Herzschrittmacher. Vor Studienbeginn muss jede EKG-Anomalie beim Screening vom Prüfarzt als medizinisch nicht relevant dokumentiert werden. Andere klinisch signifikante EKG-Anomalien, einschließlich atrioventrikulärer (AV) Block zweiten Grades (Typ II) oder dritten Grades; Vorgeschichte von Myokardinfarkt, akutem Koronarsyndrom (einschließlich instabiler Angina pectoris), Koronarangioplastie oder Stentimplantation oder Bypasstransplantation innerhalb von sechs Monaten nach dem Screening; pulmonale Hypertonie
• Bekannte aktive Infektion, die eine parenterale oder orale Antibiotikabehandlung erfordert
• Frühere oder gleichzeitige bösartige Erkrankungen sind zulässig, wenn klar ist, dass der andere Tumor nicht zur Krankheit des Patienten beiträgt. Der Proband darf keine aktive Therapie außer einer Hormontherapie gegen diese Krankheit erhalten und die Krankheit muss für mindestens 2 Jahre als medizinisch stabil angesehen werden.
• Schwangere oder stillende Frau
• Bekannte Infektion mit dem Humanen Immundefizienzvirus (HIV).
• Probanden, die positiv auf das Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HbSAg) sind. Personen mit einem positiven Test auf Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind unabhängig von der Viruslast ausgeschlossen. Wenn der Hepatitis-C-Antikörper positiv ist, kann ein bestätigender rekombinanter Immunblot-Test (RIBA) durchgeführt werden. Wenn der RIBA-Test negativ ausfällt, ist der Proband für die Studie geeignet