Un estudio realizado en sujetos con mieloma múltiple (MM) recidivante/refractario; para determinar la dosis de afuresertib en combinación con carfilzomib (parte 1) e investigar la seguridad, farmacocinética y actividad clínica de la combinación en comparación con carfilzomib solo (parte 2)

Criterios de inclusión:

• Proporcionó un consentimiento informado por escrito firmado, que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento.
• Diagnóstico histológicamente confirmado de MM
• Recibió al menos dos terapias previas que incluyen bortezomib y un agente inmunomodulador y demostró progresión de la enfermedad en o dentro de los 60 días posteriores a la finalización de la última terapia. Los sujetos en la Parte 2 también deben tener una enfermedad medible definida como tener al menos uno de los siguientes: Proteína M sérica >=0.5 gramos/ decilitro (g/dL) (>=5 gramos/Litro [g/L]), orina M -proteína >=200 mg/24 horas (h), ensayo de cadenas ligeras libres (FLC) en suero: Nivel de FLC implicado >=10 mg/dL (>=100 mg/L) y una relación anormal de cadenas ligeras libres en suero (<0,26 o >1.65), plasmacitoma comprobado por biopsia (debe medirse dentro de los 28 días de la visita de selección)
• Hombre o mujer, 18 años o más
• Puntuación del estado funcional de 0 a 1 según la escala del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG)
• Capaz de tragar y retener el tratamiento del estudio administrado por vía oral y no tiene anomalías gastrointestinales (GI) clínicamente significativas que puedan alterar la absorción, como el síndrome de malabsorción o una resección importante del estómago y/o los intestinos, o que predispongan al sujeto a ulceración GI.
• Solo para el brazo alternativo (100 mg) (si está abierto), la disposición a someterse a aspiraciones y biopsias de médula ósea antes y después de la dosis.
• Glucosa sérica en ayunas <126 mg/dL (<7 milimoles/litro [mmol/L]). Los sujetos diagnosticados previamente con diabetes tipo 2 también deben cumplir con los siguientes criterios adicionales: diabetes controlada durante >=6 meses antes de la inscripción, hemoglobina A1c (HbA1c) =<8 % en la visita de selección
• Función adecuada del sistema de órganos definida como: Hematológico: Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >=1,0 X 10/metro (m)^9/L, Hemoglobina >=8,0 g/dL, Plaquetas >=50 X 10 m^9/L, tiempo de protrombina/índice de normalización internacional (PT/INR) <=1,5; Hepático: Bilirrubina total = <1,5 X Límite superior de la normalidad (ULN) (la bilirrubina aislada >1,5 X ULN es aceptable si la bilirrubina está fraccionada y la bilirrubina directa <35 %), aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) = <1,5 X LSN, calcio sérico corregido para albúmina: =<12 mg/mL (=3 mmol/L); Cardíaco: Intervalo de duración del intervalo QT corregido (QTc) <470 milisegundos (msegs), Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) (Ecocardiograma [ECHO] o Exploración de adquisición multigated [MUGA]) >=50 %, Renal: Creatinina sérica <2,5 mg/ dL, Tasa de filtración glomerular estimada (TFG) o aclaramiento de creatinina en orina de 24 horas >=30 ml/minuto [min] (La tasa de filtración glomerular estimada se calculará mediante la ecuación Modification of Diet in Renal Disease [MDRD]). Cuando se disponga de un aclaramiento de creatinina calculado y de 24 horas, se utilizará el valor de 24 horas). Nota: Los resultados de laboratorio obtenidos durante la selección deben usarse para determinar los criterios de elegibilidad. En situaciones en las que los resultados de laboratorio estén fuera del rango permitido, el investigador puede optar por volver a evaluar al sujeto y el resultado posterior de la evaluación dentro del rango puede usarse para confirmar la elegibilidad.
• Un sujeto femenino es elegible para participar si no tiene potencial fértil. Las mujeres en terapia de reemplazo hormonal (TRH) y cuyo estado menopáusico es dudoso deberán usar uno de los métodos anticonceptivos según lo explicado por el investigador/designado, si desean continuar con la TRH durante el estudio. De lo contrario, deben interrumpir la TRH para permitir la confirmación del estado posmenopáusico antes de la inscripción en el estudio. Para la mayoría de las formas de TRH, transcurrirán al menos 2 4 semanas entre el cese de la terapia y la extracción de sangre; este intervalo depende del tipo y la dosis de TRH. Luego de la confirmación de su estado posmenopáusico, pueden reanudar el uso de TRH durante el estudio sin usar un método anticonceptivo. Capacidad fértil, tiene una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores al inicio de los medicamentos del estudio, durante el período de selección, y acepta usar uno de los métodos anticonceptivos explicados por el investigador/designado desde la selección hasta cuatro semanas después de la última dosis. de afuresertib o carfilzomib
• Los sujetos masculinos con parejas femeninas en edad fértil deben haberse sometido a una vasectomía previa o estar de acuerdo en usar uno de los métodos anticonceptivos explicados por el investigador/persona designada. Este criterio debe seguirse desde el momento de la primera dosis de los fármacos del estudio hasta 10 días después de la última dosis de afuresertib o carfilzomib

Criterios de exclusión: los sujetos que cumplan cualquiera de los siguientes criterios no deben inscribirse en el estudio:

• Tratamiento previo con carfilzomib y/o participación en cualquier ensayo de fase 3 de carfilzomib
• Quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia u otra terapia contra el mieloma dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de cualquiera de los medicamentos del régimen combinado. Además, cualquier toxicidad relacionada con el fármaco debería haberse recuperado hasta el Grado 1 o menos.
• Uso de un fármaco en investigación dentro de los 14 días o cinco semividas, lo que sea más breve, antes de la primera dosis de cualquiera de los fármacos del régimen combinado
• Antecedentes de un alotrasplante de células madre
• Uso actual de medicación prohibida durante el tratamiento con afuresertib
• Uso crónico actual de corticosteroides orales, con la excepción de esteroides inhalados o tópicos
• Falta de voluntad para seguir el estilo de vida y las restricciones dietéticas.
• Evidencia de hemorragia mucosa o interna
• Toxicidad no resuelta >= Grado 1 Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer, versión 4 (NCI-CTCAE, 2009) de terapia anticancerígena previa excepto alopecia y <= Grado 2 neuropatía periférica
• Cualquier cirugía mayor en las últimas cuatro semanas.
• Diabetes mellitus tipo 1
• Cualquier trastorno médico, psiquiátrico preexistente grave o inestable u otra afección (incluidas anomalías de laboratorio) que podría interferir con la seguridad del sujeto, la obtención del consentimiento informado o el cumplimiento de los procedimientos del estudio.
• Deterioro de la función cardíaca o enfermedades cardíacas clínicamente significativas, que incluyen cualquiera de las siguientes: insuficiencia cardíaca de clase II, III o IV según lo define el sistema de clasificación funcional de la New York Heart Association; angina no controlada; enfermedad pericárdica clínicamente significativa; arritmias ventriculares graves no controladas, síndrome del seno enfermo o evidencia electrocardiográfica de isquemia aguda o anomalías del sistema de conducción de grado 3, a menos que el sujeto tenga un marcapasos. Antes de ingresar al estudio, el investigador debe documentar cualquier anomalía del ECG en la selección como no médicamente relevante. Otras anomalías del ECG clínicamente significativas, incluido el bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo grado (tipo II) o de tercer grado; antecedentes de infarto de miocardio, síndromes coronarios agudos (incluida la angina inestable), angioplastia coronaria o colocación de stent o injerto de derivación en los seis meses previos a la selección; hipertensión pulmonar
• Infección activa conocida que requiere tratamiento antibiótico parenteral u oral
• Se permiten neoplasias malignas previas o concurrentes si está claro que el otro tumor no contribuye a la enfermedad del sujeto. El sujeto no debe estar recibiendo terapia activa, distinta de la terapia hormonal, para esta enfermedad y la enfermedad debe considerarse médicamente estable durante al menos 2 años.
• Hembra gestante o lactante
• Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
• Sujetos que son positivos para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HbSAg). Se excluyen los sujetos con una prueba positiva de anticuerpos contra la hepatitis C (VHC), independientemente de la carga viral. Si el anticuerpo contra la hepatitis C es positivo, se puede realizar una prueba de inmunotransferencia recombinante (RIBA) confirmatoria. Si la prueba RIBA es negativa, el sujeto es elegible para el estudio.