En studie utförd på försökspersoner med återfall/refraktärt multipelt myelom (MM); för att bestämma dosen av afuresertib i kombination med karfilzomib (del 1) och för att undersöka säkerheten, farmakokinetiska och kliniska aktiviteten hos kombinationen jämfört med enbart karfilzomib (del 2)

Inklusionskriterier:

• Tillhandahöll undertecknat skriftligt informerat samtycke, vilket inkluderar efterlevnad av de krav och begränsningar som anges i samtyckesformuläret
• Histologiskt bekräftad diagnos av MM
• Fick minst två tidigare behandlingar inklusive bortezomib och ett immunmodulerande medel och visade sjukdomsprogression på eller inom 60 dagar efter avslutad sista behandling. Försökspersoner i del 2 måste också ha en mätbar sjukdom definierad som att de har minst en av följande: Serum M-protein >=0,5 gram/deciliter (g/dL) (>=5 gram/liter [g/L]), urin M -protein >=200 mg/24 timmar (h), analys av serumfri lätt kedja (FLC): Involverad FLC-nivå >=10 mg/dL (>=100 mg/L) och ett onormalt förhållande mellan fri lätt kedja i serum (<0,26 eller >1,65), biopsibevisat plasmacytom (bör mätas inom 28 dagar efter screeningbesöket)
• Man eller kvinna, 18 år eller äldre
• Prestationsstatuspoäng på 0 - 1 enligt skalan för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
• Kan svälja och behålla oralt administrerad studiebehandling och har inga kliniskt signifikanta gastrointestinala (GI) abnormiteter som kan förändra absorptionen såsom malabsorptionssyndrom eller större resektion av mage och/eller tarmar eller predisponera för magsår.
• Endast för den alternativa armen (100 mg) (om den öppnas), villighet att genomgå parad benmärgsaspirat före och efter dos och biopsier
• Fastande serumglukos <126 mg/dL (<7 millimol/liter [mmol/L]). Försökspersoner som tidigare diagnostiserats med typ 2-diabetes måste också uppfylla följande ytterligare kriterier: Kontrollerad diabetes i >=6 månader före inskrivning, hemoglobin A1c (HbA1c) =<8 % vid screeningbesök
• Adekvat organsystemfunktion definierad som: Hematologisk: Absolut neutrofilantal (ANC) >=1,0 X 10/meter (m)^9/L, Hemoglobin >=8,0 g/dL, Trombocyter >=50 X 10 m^9/L, Protrombintid/ Internationell normaliseringskvot (PT/INR) <=1,5; Lever: Total bilirubin =<1,5 X Övre normalgräns (ULN) (isolerat bilirubin >1,5 X ULN är acceptabelt om bilirubin fraktioneras och direkt bilirubin <35%), aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALAT) =<1,5 X ULN, serumkalcium korrigerat för albumin: =<12 mg/ml (=3 mmol/L); Hjärta: Korrigerad QT-intervallvaraktighet (QTc) intervall <470 millisekunder (ms), vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) (ekokardiogram [EKHO] eller multigerad förvärvsskanning [MUGA]) >=50 %, njure: Serumkreatinin <2,5 mg/ dL, uppskattad glomerulär filtrationshastighet (GFR) eller 24-timmars urinkreatininclearance >=30 ml/minut [min] (uppskattad glomerulär filtrationshastighet kommer att beräknas med ekvationen Modifiering av diet vid njursjukdom [MDRD]. När både en beräknad och 24-timmars kreatininclearance är tillgänglig kommer 24-timmarsvärdet att användas). Obs: Laboratorieresultat som erhållits under screening bör användas för att fastställa behörighetskriterier. I situationer där laboratorieresultat ligger utanför det tillåtna intervallet, kan utredaren välja att testa försökspersonen igen och det efterföljande screeningsresultatet inom intervallet kan användas för att bekräfta kvalificering
• En kvinnlig försöksperson är berättigad att delta om hon är i icke-fertil ålder. Kvinnor som står på hormonersättningsterapi (HRT) och vars menopausala status är osäker kommer att behöva använda en av preventivmetoderna som förklarats av utredaren/designern, om de vill fortsätta sin HRT under studien. I annat fall måste de avbryta HRT för att möjliggöra bekräftelse av postmenopausal status innan studieregistreringen. För de flesta former av HRT kommer det att gå minst 2-4 veckor mellan behandlingens upphörande och blodtagningen; detta intervall beror på typen och doseringen av HRT. Efter bekräftelse av sin postmenopausala status kan de återuppta användningen av HRT under studien utan att använda en preventivmetod. Fertilitet, har ett negativt serumgraviditetstest inom 7 dagar före start av studieläkemedel, under screeningsperioden, och samtycker till att använda en av preventivmetoderna som förklaras av utredaren/utsedda från screening till fyra veckor efter den sista dosen av afuresertib eller carfilzomib
• Manliga försökspersoner med kvinnliga partners i fertil ålder måste ha genomgått en vasektomi tidigare eller samtycka till att använda något av de preventivmedel som förklaras av utredaren/utsedda. Detta kriterium måste följas från tidpunkten för den första dosen av studieläkemedel till 10 dagar efter den sista dosen av afuresertib eller carfilzomib

Uteslutningskriterier: Försökspersoner som uppfyller något av följande kriterier får inte registreras i studien:

• Tidigare behandling med karfilzomib och/eller deltagande i någon fas 3-studie med karfilzomib
• Kemoterapi, strålbehandling, immunterapi eller annan antimyelomterapi inom 14 dagar före den första dosen av något av läkemedlen i kombinationsregimen. Dessutom bör all läkemedelsrelaterad toxicitet ha återhämtat sig till grad 1 eller lägre
• Användning av ett prövningsläkemedel inom 14 dagar eller fem halveringstider, beroende på vilken som är kortast, före den första dosen av något av läkemedlen i kombinationsregimen
• Historik om en allogen stamcellstransplantation
• Nuvarande användning av förbjuden medicin under behandling med afuresertib
• Nuvarande kronisk användning av orala kortikosteroider, med undantag för inhalerade eller topikala steroider
• Ovilja att följa livsstils- och kostrestriktioner
• Bevis på slemhinnor eller inre blödningar
• Olöst toxicitet >=Grade 1 National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 4 (NCI-CTCAE, 2009) från tidigare anti-cancerterapi förutom alopeci och <=Grad 2 perifer neuropati
• Någon större operation under de senaste fyra veckorna
• Typ 1 diabetes mellitus
• Alla allvarliga eller instabila redan existerande medicinska, psykiatriska störningar eller andra tillstånd (inklusive laboratorieavvikelser) som kan störa patientens säkerhet, erhållande av informerat samtycke eller efterlevnad av studieprocedurerna
• Nedsatt hjärtfunktion eller kliniskt signifikanta hjärtsjukdomar, inklusive någon av följande: Klass II, III eller IV hjärtsvikt enligt definitionen av New York Heart Associations funktionella klassificeringssystem; okontrollerad angina; kliniskt signifikant perikardsjukdom; allvarliga okontrollerade ventrikulära arytmier, sick sinus syndrome eller elektrokardiografiska tecken på akut ischemi eller avvikelser i led 3 av grad 3 om inte patienten har en pacemaker. Innan studien påbörjas måste alla EKG-avvikelser vid screening dokumenteras av utredaren som inte medicinskt relevanta. Andra kliniskt signifikanta EKG-avvikelser inklusive andra gradens (typ II) eller 3:e gradens atrioventrikulära (AV) blockering; historia av hjärtinfarkt, akuta kranskärlssyndrom (inklusive instabil angina), kranskärlsplastik, eller stenting eller bypass-transplantation inom sex månader efter screening; pulmonell hypertoni
• Känd aktiv infektion som kräver parenteral eller oral antibiotisk behandling
• Tidigare eller samtidiga maligniteter är tillåtna om det är uppenbart att den andra tumören inte bidrar till patientens sjukdom. Patienten får inte få aktiv terapi, annat än hormonbehandling, för denna sjukdom och sjukdomen måste anses vara medicinskt stabil i minst 2 år.
• Dräktig eller ammande hona
• Känd infektion med humant immunbristvirus (HIV).
• Försökspersoner som är positiva för hepatit B-ytantigen (HbSAg). Försökspersoner med ett positivt test för antikropp mot hepatit C (HCV) exkluderas, oavsett virusmängd. Om hepatit C-antikropp är positiv kan ett bekräftande rekombinant immunoblottest (RIBA) utföras. Om RIBA-testet är negativt är försökspersonen berättigad till studien