Badanie przeprowadzone na osobach z nawracającym/opornym na leczenie szpiczakiem mnogim (MM); określenie dawki afuresertybu w skojarzeniu z karfilzomibem (część 1) oraz zbadanie bezpieczeństwa, farmakokinetyki i aktywności klinicznej połączenia w porównaniu z samym karfilzomibem (część 2)

Kryteria przyjęcia:

• Dostarczono podpisaną pisemną świadomą zgodę, która obejmuje zgodność z wymaganiami i ograniczeniami wymienionymi w formularzu zgody
• Histologicznie potwierdzone rozpoznanie MM
• Otrzymał co najmniej dwie wcześniejsze terapie, w tym bortezomib i środek immunomodulujący, i wykazał progresję choroby w ciągu 60 dni od zakończenia ostatniej terapii. Pacjenci w części 2 muszą również mieć mierzalną chorobę zdefiniowaną jako co najmniej jedno z następujących kryteriów: Białko M w surowicy >=0,5 grama/dl (g/dl) (>=5 gramów/litr [g/l]), mocz M -białko >=200 mg/24 godziny (h), oznaczenie wolnego łańcucha lekkiego w surowicy (FLC): Zaangażowany poziom FLC >=10 mg/dl (>=100 mg/l) i nieprawidłowy stosunek wolnych łańcuchów lekkich w surowicy (<0,26 lub >1,65), plazmacytoma potwierdzona biopsją (należy zmierzyć w ciągu 28 dni od wizyty przesiewowej)
• Mężczyzna lub kobieta, 18 lat lub więcej
• Ocena stanu sprawności 0–1 według skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Zdolny do połknięcia i zatrzymania podanego doustnie badanego leku i nie ma żadnych klinicznie istotnych nieprawidłowości żołądkowo-jelitowych (GI), które mogą wpływać na wchłanianie, takich jak zespół złego wchłaniania lub duża resekcja żołądka i/lub jelit, lub predysponuje do owrzodzenia przewodu pokarmowego
• Tylko dla ramienia alternatywnego (100 mg) (jeśli otwarte), chęć poddania się parom aspiratów szpiku kostnego przed podaniem i po podaniu dawki oraz biopsji
• Stężenie glukozy w surowicy na czczo <126 mg/dl (<7 milimoli/litr [mmol/l]). Pacjenci, u których wcześniej zdiagnozowano cukrzycę typu 2, muszą również spełniać dodatkowe następujące kryteria: Kontrolowana cukrzyca >=6 miesięcy przed włączeniem, Hemoglobina A1c (HbA1c) =<8% podczas wizyty przesiewowej
• Odpowiednia funkcja układu narządów zdefiniowana jako: Hematologiczne: Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >=1,0 X 10/metr (m)^9/l, Hemoglobina >=8,0 g/dl, Płytki krwi >=50 X 10 m^9/l, czas protrombinowy/międzynarodowy współczynnik normalizacji (PT/INR) <=1,5; Wątroba: bilirubina całkowita =<1,5 x górna granica normy (GGN) (bilirubina izolowana >1,5 x GGN jest dopuszczalna, jeśli bilirubina jest frakcjonowana, a bilirubina bezpośrednia <35%), aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) =<1,5 X GGN, stężenie wapnia w surowicy z uwzględnieniem albumin: =<12 mg/ml (=3 mmol/l); Serce: skorygowany odstęp QT (QTc) <470 milisekund (ms), frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) (echokardiogram [ECHO] lub wielobramkowy skan [MUGA]) >=50%, nerki: stężenie kreatyniny w surowicy <2,5 mg/ dl, szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) lub 24-godzinny klirens kreatyniny w moczu >=30 ml/minutę [min] (szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego zostanie obliczony za pomocą równania modyfikacji diety w chorobach nerek [MDRD]. Jeśli dostępny jest zarówno obliczony, jak i 24-godzinny klirens kreatyniny, zostanie użyta wartość 24-godzinna). Uwaga: Wyniki badań laboratoryjnych uzyskane podczas Screeningu powinny być wykorzystane do określenia kryteriów kwalifikacyjnych. W sytuacjach, gdy wyniki laboratoryjne są poza dozwolonym zakresem, badacz może zdecydować się na ponowne zbadanie pacjenta, a późniejszy wynik badania przesiewowego w zakresie może zostać wykorzystany do potwierdzenia kwalifikowalności
• Kobieta kwalifikuje się do udziału, jeśli nie jest w stanie zajść w ciążę. Kobiety stosujące hormonalną terapię zastępczą (HTZ) i których status menopauzalny jest wątpliwy, będą musiały stosować jedną z metod antykoncepcji zgodnie z wyjaśnieniami badacza/wyznaczonej osoby, jeśli chcą kontynuować HTZ podczas badania. W przeciwnym razie muszą przerwać HTZ, aby umożliwić potwierdzenie stanu pomenopauzalnego przed włączeniem do badania. W przypadku większości form HTZ między przerwaniem terapii a pobraniem krwi miną co najmniej 2-4 tygodnie; odstęp ten zależy od rodzaju i dawki HTZ. Po potwierdzeniu stanu pomenopauzalnego mogą wznowić stosowanie HTZ w trakcie badania bez stosowania metody antykoncepcji. Potencjalna zdolność do zajścia w ciążę, ma ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanych leków, w okresie przesiewowym i wyraża zgodę na stosowanie jednej z metod antykoncepcji wyjaśnionych przez Badacza/osobę wyznaczoną od badania przesiewowego do czterech tygodni po przyjęciu ostatniej dawki afuresertibem lub karfilzomibem
• Mężczyźni, których partnerki mogą zajść w ciążę, muszą mieć wcześniej wazektomię lub wyrazić zgodę na stosowanie jednej z metod antykoncepcji wyjaśnionych przez Badacza/osobę wyznaczoną. To kryterium musi być przestrzegane od czasu podania pierwszej dawki badanych leków do 10 dni po ostatniej dawce afuresertybu lub karfilzomibu

Kryteria wykluczenia: Osoby spełniające którekolwiek z poniższych kryteriów nie mogą zostać włączone do badania:

• Wcześniejsze leczenie karfilzomibem i/lub udział w jakimkolwiek badaniu fazy 3 karfilzomibu
• Chemioterapia, radioterapia, immunoterapia lub inna terapia przeciwszpiczakowa w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki któregokolwiek z leków w schemacie skojarzonym. Ponadto, jakakolwiek toksyczność związana z lekiem powinna powrócić do stopnia 1. lub niższego
• Stosowanie badanego leku w ciągu 14 dni lub pięciu okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed podaniem pierwszej dawki któregokolwiek z leków w schemacie skojarzonym
• Historia allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych
• Aktualne stosowanie leków zabronionych podczas leczenia afuresertibem
• Obecne przewlekłe stosowanie kortykosteroidów doustnych, z wyjątkiem steroidów wziewnych lub miejscowych
• Niechęć do przestrzegania stylu życia i ograniczeń dietetycznych
• Dowody krwawienia błony śluzowej lub wewnętrznego
• Nierozwiązana toksyczność >= stopień 1 National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, wersja 4 (NCI-CTCAE, 2009) z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej z wyjątkiem łysienia i <= stopień 2 neuropatii obwodowej
• Jakakolwiek poważna operacja w ciągu ostatnich czterech tygodni
• Cukrzyca typu 1
• Jakiekolwiek poważne lub niestabilne wcześniej istniejące zaburzenia medyczne, psychiatryczne lub inne (w tym nieprawidłowości laboratoryjne), które mogłyby wpływać na bezpieczeństwo uczestnika, uzyskanie świadomej zgody lub przestrzeganie procedur badania
• Upośledzona funkcja serca lub klinicznie istotna choroba serca, w tym jedna z poniższych: niewydolność serca klasy II, III lub IV zgodnie z systemem klasyfikacji funkcjonalnej New York Heart Association; niekontrolowana dusznica bolesna; klinicznie istotna choroba osierdzia; ciężkie niekontrolowane komorowe zaburzenia rytmu, zespół chorego węzła zatokowego lub elektrokardiograficzne dowody ostrego niedokrwienia lub nieprawidłowości w układzie przewodzenia Stopnia 3, chyba że pacjent ma rozrusznik serca. Przed włączeniem do badania wszelkie nieprawidłowości w zapisie EKG podczas badania przesiewowego muszą zostać udokumentowane przez badacza jako nieistotne z medycznego punktu widzenia. Inne klinicznie istotne nieprawidłowości w zapisie EKG, w tym blok przedsionkowo-komorowy (AV) drugiego stopnia (typu II) lub trzeciego stopnia; historia zawału mięśnia sercowego, ostrych zespołów wieńcowych (w tym niestabilnej dławicy piersiowej), angioplastyki wieńcowej lub stentowania lub wszczepienia bajpasów w ciągu sześciu miesięcy od badania przesiewowego; nadciśnienie płucne
• Znana aktywna infekcja wymagająca antybiotykoterapii pozajelitowej lub doustnej
• Wcześniejsze lub współistniejące nowotwory złośliwe są dozwolone, jeśli jest jasne, że inny guz nie przyczynia się do choroby pacjenta. Pacjent nie może otrzymywać aktywnej terapii, innej niż terapia hormonalna, na tę chorobę, a choroba musi być uznana za medycznie stabilną przez co najmniej 2 lata.
• Kobieta w ciąży lub karmiąca
• Znane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
• Osoby z dodatnim wynikiem na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HbSAg). Osoby z dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) są wykluczone, niezależnie od miana wirusa. Jeśli przeciwciała przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C są dodatnie, można przeprowadzić potwierdzający test rekombinacji immunoblot (RIBA). Jeśli test RIBA jest negatywny, pacjent kwalifikuje się do badania