Um estudo realizado em indivíduos com mieloma múltiplo recidivante/refratário (MM); determinar a dose de afuresertib em combinação com carfilzomib (parte 1) e investigar a segurança, farmacocinética e atividade clínica da combinação em comparação com carfilzomib sozinho (parte 2)

Critério de inclusão:

• Fornecido consentimento informado por escrito assinado, que inclui conformidade com os requisitos e restrições listados no formulário de consentimento
• Diagnóstico confirmado histologicamente de MM
• Recebeu pelo menos duas terapias anteriores, incluindo bortezomib e um agente imunomodulador e demonstrou progressão da doença em ou dentro de 60 dias após a conclusão da última terapia. Os indivíduos na Parte 2 também devem ter doença mensurável definida como tendo pelo menos um dos seguintes: Proteína M sérica >=0,5 grama/ decilitro (g/dL) (>=5 grama/Litro [g/L]), Urina M -proteína >=200 mg/24 horas (h), Ensaio de cadeia leve livre (FLC) no soro: Nível de FLC envolvido >=10 mg/dL (>=100 mg/L) e uma razão de cadeia leve livre no soro anormal (<0,26 ou >1,65), Plasmocitoma comprovado por biópsia (deve ser medido dentro de 28 dias da visita de triagem)
• Masculino ou feminino, 18 anos ou mais
• Pontuação do status de desempenho de 0 a 1 de acordo com a escala do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
• Capaz de engolir e reter o tratamento do estudo administrado por via oral e não apresentar nenhuma anormalidade gastrointestinal (GI) clinicamente significativa que possa alterar a absorção, como síndrome de má absorção ou ressecção importante do estômago e/ou intestinos ou predispor a ulceração GI
• Apenas para o Braço Alternativo (100 mg) (se aberto), disposição para submeter-se a biópsias e aspirados de medula óssea pareados pré-dose e pós-dose
• Glicemia sérica em jejum <126 mg/dL (<7 milimol/litro [mmol/L]). Indivíduos diagnosticados anteriormente com diabetes tipo 2 também devem atender aos seguintes critérios adicionais: Diabetes controlado por >= 6 meses antes da inscrição, Hemoglobina A1c (HbA1c) = <8% na visita de triagem
• Função adequada do sistema de órgãos definida como: Hematológica: Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >=1,0 X 10/metro (m)^9/L, Hemoglobina >=8,0 g/dL, Plaquetas >=50 X 10 m^9/L, Tempo de protrombina/ Razão de normalização internacional (PT/INR) <=1,5; Hepática: bilirrubina total =<1,5 X limite superior do normal (LSN) (bilirrubina isolada >1,5 X LSN é aceitável se a bilirrubina for fracionada e bilirrubina direta <35%), aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) = <1,5 X LSN, Cálcio sérico corrigido para albumina: =<12 mg/mL (=3 mmol/L); Cardíaco: intervalo de duração do intervalo QT corrigido (QTc) <470 milissegundos (msecs), fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) (ecocardiograma [ECO] ou varredura de aquisição múltipla [MUGA]) > = 50%, renal: creatinina sérica <2,5 mg/ dL, taxa de filtração glomerular estimada (TFG) ou depuração de creatinina na urina de 24 horas >=30 mL/minuto [min] (a taxa de filtração glomerular estimada será calculada pela equação de Modificação da Dieta na Doença Renal [MDRD]. Quando uma depuração de creatinina calculada e de 24 horas estiver disponível, o valor de 24 horas será usado). Observação: Os resultados laboratoriais obtidos durante a triagem devem ser usados ​​para determinar os critérios de elegibilidade. Em situações em que os resultados laboratoriais estão fora do intervalo permitido, o investigador pode optar por testar novamente o sujeito e o resultado subsequente da triagem dentro do intervalo pode ser usado para confirmar a elegibilidade
• Um indivíduo do sexo feminino é elegível para participar se não tiver potencial para engravidar. As mulheres em terapia de reposição hormonal (TRH) e cujo status de menopausa é duvidoso serão obrigadas a usar um dos métodos contraceptivos conforme explicado pelo investigador/pessoa designada, se desejarem continuar sua TRH durante o estudo. Caso contrário, eles devem descontinuar a TRH para permitir a confirmação do estado pós-menopausa antes da inscrição no estudo. Para a maioria das formas de TRH, decorrerão pelo menos 2 a 4 semanas entre o término da terapia e a coleta de sangue; esse intervalo depende do tipo e dosagem da TRH. Após a confirmação de seu status pós-menopausa, elas podem retomar o uso de TRH durante o estudo sem o uso de um método contraceptivo. Potencial para engravidar, tem um teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias antes do início dos medicamentos do estudo, durante o período de triagem, e concorda em usar um dos métodos contraceptivos explicados pelo Investigador/pessoa designada desde a triagem até quatro semanas após a última dose de afuresertibe ou carfilzomibe
• Indivíduos do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar devem ter feito uma vasectomia anterior ou concordar em usar um dos contraceptivos explicados pelo Investigador/pessoa designada. Este critério deve ser seguido desde o momento da primeira dose dos medicamentos do estudo até 10 dias após a última dose de afuresertib ou carfilzomib

Critérios de exclusão: Os indivíduos que atendem a qualquer um dos seguintes critérios não devem ser incluídos no estudo:

• Tratamento prévio com carfilzomibe e/ou participação em qualquer estudo de fase 3 com carfilzomibe
• Quimioterapia, radioterapia, imunoterapia ou outra terapia anti-mieloma dentro de 14 dias antes da primeira dose de qualquer um dos medicamentos no regime de combinação. Além disso, qualquer toxicidade relacionada ao medicamento deve ter recuperado para Grau 1 ou menos
• Uso de um medicamento experimental dentro de 14 dias ou cinco meias-vidas, o que for menor, antes da primeira dose de qualquer um dos medicamentos no esquema de combinação
• História de um transplante alogênico de células-tronco
• Uso atual de medicamentos proibidos durante o tratamento com afuresertibe
• Uso crônico atual de corticosteroides orais, com exceção de esteroides inalatórios ou tópicos
• Falta de vontade de seguir o estilo de vida e restrições alimentares
• Evidência de sangramento mucoso ou interno
• Toxicidade não resolvida >=Grau 1 National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, versão 4 (NCI-CTCAE, 2009) de terapia anticancerígena anterior, exceto alopecia e neuropatia periférica <=Grau 2
• Qualquer grande cirurgia nas últimas quatro semanas
• diabetes melito tipo 1
• Qualquer distúrbio médico, psiquiátrico pré-existente grave ou instável ou outra condição (incluindo anormalidades laboratoriais) que possa interferir na segurança do sujeito, obtenção de consentimento informado ou conformidade com os procedimentos do estudo
• Função cardíaca prejudicada ou doenças cardíacas clinicamente significativas, incluindo qualquer uma das seguintes: Insuficiência cardíaca Classe II, III ou IV, conforme definido pelo sistema de classificação funcional da New York Heart Association; angina descontrolada; doença pericárdica clinicamente significativa; arritmias ventriculares descontroladas graves, síndrome do nódulo sinusal ou evidência eletrocardiográfica de isquemia aguda ou anormalidades do sistema de condução de Grau 3, a menos que o indivíduo tenha um marca-passo. Antes da entrada no estudo, qualquer anormalidade de ECG na triagem deve ser documentada pelo investigador como não clinicamente relevante. Outras anormalidades eletrocardiográficas clinicamente significativas, incluindo bloqueio atrioventricular (AV) de segundo grau (Tipo II) ou de terceiro grau; história de infarto do miocárdio, síndromes coronarianas agudas (incluindo angina instável), angioplastia coronária ou stent ou enxerto de bypass dentro de seis meses da triagem; hipertensão pulmonar
• Infecção ativa conhecida que requer tratamento antibiótico parenteral ou oral
• Malignidades anteriores ou concomitantes são permitidas se for claro que o outro tumor não está contribuindo para a doença do sujeito. O sujeito não deve estar recebendo terapia ativa, exceto terapia hormonal, para esta doença e a doença deve ser considerada clinicamente estável por pelo menos 2 anos.
• Fêmea grávida ou lactante
• Infecção conhecida pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV)
• Indivíduos que são positivos para o antígeno de superfície da hepatite B (HbSAg). Indivíduos com teste positivo para anticorpos da Hepatite C (HCV) são excluídos, independentemente da carga viral. Se o anticorpo da hepatite C for positivo, um teste confirmatório de imunotransferência recombinante (RIBA) pode ser realizado. Se o teste RIBA for negativo, o sujeito é elegível para o estudo