Uno studio condotto su soggetti con mieloma multiplo (MM) recidivato/refrattario; determinare la dose di afuresertib in combinazione con carfilzomib (parte 1) e studiare la sicurezza, l'attività farmacocinetica e clinica della combinazione rispetto al solo carfilzomib (parte 2)

Criterio di inclusione:

• Fornito consenso informato scritto firmato, che include la conformità ai requisiti e alle restrizioni elencate nel modulo di consenso
• Diagnosi istologicamente confermata di MM
• - Ha ricevuto almeno due terapie precedenti tra cui bortezomib e un agente immunomodulatore e ha dimostrato progressione della malattia durante o entro 60 giorni dal completamento dell'ultima terapia. I soggetti nella Parte 2 devono anche avere una malattia misurabile definita come avente almeno uno dei seguenti: Proteina M sierica >=0,5 grammi/decilitro (g/dL) (>=5 grammi/litro [g/L]), Urina M -proteina >=200 mg/24 ore (h), dosaggio delle catene leggere libere (FLC) nel siero: livello di FLC coinvolto >=10 mg/dL (>=100 mg/L) e rapporto anomalo delle catene leggere libere nel siero (<0,26 o >1,65), plasmocitoma comprovato da biopsia (deve essere misurato entro 28 giorni dalla visita di screening)
• Maschio o femmina, 18 anni o più
• Punteggio dello stato delle prestazioni di 0 - 1 secondo la scala dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• In grado di deglutire e trattenere il trattamento in studio somministrato per via orale e non presenta alcuna anomalia gastrointestinale (GI) clinicamente significativa che possa alterare l'assorbimento come sindrome da malassorbimento o resezione maggiore dello stomaco e/o dell'intestino o predisporre soggetti a ulcere gastrointestinali
• Solo per il braccio alternativo (100 mg) (se aperto), disponibilità a sottoporsi ad aspirato midollare e biopsie accoppiate pre- e post-dose
• Glicemia a digiuno <126 mg/dL (<7 millimoli/litro [mmol/L]). I soggetti con diagnosi precedente di diabete di tipo 2 devono anche soddisfare i seguenti criteri aggiuntivi: diabete controllato per >=6 mesi prima dell'arruolamento, emoglobina A1c (HbA1c) =<8% alla visita di screening
• Adeguata funzione del sistema organico definita come: Ematologico: Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >=1,0 X 10/metro (m)^9/L, Emoglobina >=8,0 g/dL, Piastrine >=50 X 10 m^9/L, Tempo di protrombina/rapporto internazionale di normalizzazione (PT/INR) <=1,5; Epatico: Bilirubina totale =<1,5 X Limite superiore della norma (ULN) (la bilirubina isolata >1,5 X ULN è accettabile se la bilirubina è frazionata e la bilirubina diretta <35%), l'aspartato aminotransferasi (AST) e l'alanina aminotransferasi (ALT) =<1,5 X ULN, calcio sierico corretto per l'albumina: =<12 mg/mL (=3 mmol/L); Cardiaco: intervallo di durata dell'intervallo QT corretto (QTc) <470 millisecondi (msec), frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) (ecocardiogramma [ECHO] o scansione di acquisizione multigate [MUGA]) >=50%, renale: creatinina sierica <2,5 mg/ dL, velocità di filtrazione glomerulare stimata (GFR) o clearance della creatinina nelle urine delle 24 ore >=30 ml/minuto [min] (la velocità di filtrazione glomerulare stimata sarà calcolata mediante l'equazione Modification of Diet in Renal Disease [MDRD]. Quando sono disponibili sia la clearance della creatinina calcolata che quella delle 24 ore, verrà utilizzato il valore delle 24 ore). Nota: i risultati di laboratorio ottenuti durante lo screening devono essere utilizzati per determinare i criteri di ammissibilità. In situazioni in cui i risultati di laboratorio sono al di fuori dell'intervallo consentito, lo sperimentatore può scegliere di ripetere il test sul soggetto e il successivo risultato dello screening entro l'intervallo può essere utilizzato per confermare l'idoneità
• Un soggetto di sesso femminile è idoneo a partecipare se è in età fertile. Le donne in terapia ormonale sostitutiva (HRT) e il cui stato di menopausa è in dubbio dovranno utilizzare uno dei metodi contraccettivi come spiegato dallo sperimentatore/designato, se desiderano continuare la terapia ormonale sostitutiva durante lo studio. In caso contrario, devono interrompere la terapia ormonale sostitutiva per consentire la conferma dello stato post-menopausale prima dell'arruolamento nello studio. Per la maggior parte delle forme di TOS, tra la cessazione della terapia e il prelievo di sangue devono trascorrere almeno 2 4 settimane; questo intervallo dipende dal tipo e dal dosaggio della TOS. Dopo la conferma del loro stato post-menopausa, possono riprendere l'uso della TOS durante lo studio senza l'uso di un metodo contraccettivo. Potenziale fertile, ha un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima dell'inizio dei farmaci in studio, durante il periodo di screening, e accetta di utilizzare uno dei metodi contraccettivi spiegati dallo sperimentatore/designato dallo screening fino a quattro settimane dopo l'ultima dose di afuresertib o carfilzomib
• I soggetti di sesso maschile con partner femminili in età fertile devono aver subito una precedente vasectomia o accettare di utilizzare uno dei contraccettivi spiegati dallo sperimentatore/designato. Questo criterio deve essere seguito dal momento della prima dose dei farmaci in studio fino a 10 giorni dopo l'ultima dose di afuresertib o carfilzomib

Criteri di esclusione: i soggetti che soddisfano uno dei seguenti criteri non devono essere arruolati nello studio:

• Trattamento precedente con carfilzomib e/o partecipazione a qualsiasi studio di Fase 3 con carfilzomib
• Chemioterapia, radioterapia, immunoterapia o altra terapia anti-mieloma entro 14 giorni prima della prima dose di uno qualsiasi dei farmaci nel regime di combinazione. Inoltre, qualsiasi tossicità correlata al farmaco dovrebbe essere tornata al Grado 1 o inferiore
• Uso di un farmaco sperimentale entro 14 giorni o cinque emivite, a seconda di quale sia più breve, prima della prima dose di uno qualsiasi dei farmaci nel regime di combinazione
• Storia di un trapianto di cellule staminali allogeniche
• Uso attuale di farmaci proibiti durante il trattamento con afuresertib
• Attuale uso cronico di corticosteroidi orali, ad eccezione degli steroidi per via inalatoria o topica
• Riluttanza a seguire lo stile di vita e le restrizioni dietetiche
• Evidenza di emorragia mucosale o interna
• Tossicità irrisolta >=Grado 1 National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, versione 4 (NCI-CTCAE, 2009) da precedente terapia antitumorale eccetto alopecia e <=Grado 2 neuropatia periferica
• Qualsiasi intervento chirurgico importante nelle ultime quattro settimane
• Diabete mellito di tipo 1
• Qualsiasi disturbo medico, psichiatrico o altra condizione preesistente grave o instabile (incluse anomalie di laboratorio) che potrebbe interferire con la sicurezza del soggetto, l'ottenimento del consenso informato o la conformità alle procedure dello studio
• Funzione cardiaca compromessa o malattie cardiache clinicamente significative, inclusa una delle seguenti: insufficienza cardiaca di classe II, III o IV come definita dal sistema di classificazione funzionale della New York Heart Association; angina incontrollata; malattia pericardica clinicamente significativa; aritmie ventricolari gravi non controllate, sindrome del seno malato o evidenza elettrocardiografica di ischemia acuta o anomalie del sistema di conduzione di grado 3 a meno che il soggetto non abbia un pacemaker. Prima dell'ingresso nello studio, qualsiasi anomalia dell'ECG allo screening deve essere documentata dallo sperimentatore come non rilevante dal punto di vista medico. Altre anomalie ECG clinicamente significative incluso blocco atrioventricolare (AV) di secondo grado (tipo II) o di terzo grado; storia di infarto miocardico, sindromi coronariche acute (inclusa angina instabile), angioplastica coronarica o impianto di stent o bypass entro sei mesi dallo screening; ipertensione polmonare
• Infezione attiva nota che richiede trattamento antibiotico parenterale o orale
• Sono consentiti tumori maligni precedenti o concomitanti se è chiaro che l'altro tumore non contribuisce alla malattia del soggetto. Il soggetto non deve essere in terapia attiva, diversa dalla terapia ormonale, per questa malattia e la malattia deve essere considerata clinicamente stabile da almeno 2 anni.
• Femmina incinta o in allattamento
• Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Soggetti positivi all'antigene di superficie dell'epatite B (HbSAg). Sono esclusi i soggetti con un test positivo per l'anticorpo dell'epatite C (HCV), indipendentemente dalla carica virale. Se l'anticorpo dell'epatite C è positivo, può essere eseguito un test di immunoblot ricombinante di conferma (RIBA). Se il test RIBA è negativo, il soggetto è idoneo per lo studio