Исследование, проведенное у субъектов с рецидивирующей/рефрактерной множественной миеломой (ММ); для определения дозы афуресертиба в комбинации с карфилзомибом (часть 1) и изучения безопасности, фармакокинетической и клинической активности комбинации по сравнению с одним карфилзомибом (часть 2)

Критерии включения:

• Предоставлено подписанное письменное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме согласия.
• Гистологически подтвержденный диагноз ММ
• Получил по крайней мере два предшествующих курса лечения, включая бортезомиб и иммуномодулирующий агент, и продемонстрировал прогрессирование заболевания во время или в течение 60 дней после завершения последнего курса лечения. Субъекты в Части 2 также должны иметь поддающееся измерению заболевание, определяемое как наличие хотя бы одного из следующего: М-белок в сыворотке >=0,5 грамм/децилитр (г/дл) (>=5 грамм/литр [г/л]), М в моче -белок >=200 мг/24 часа (ч), Анализ свободных легких цепей в сыворотке (СЛЦ): вовлеченный уровень СЛЦ >=10 мг/дл (>=100 мг/л) и аномальное соотношение свободных легких цепей в сыворотке (<0,26 или >1,65), подтвержденная биопсией плазмоцитома (должна быть измерена в течение 28 дней после визита для скрининга)
• Мужчина или женщина, 18 лет и старше
• Оценка состояния работоспособности от 0 до 1 по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG)
• Способен проглатывать и удерживать перорально введенное исследуемое лекарство и не имеет каких-либо клинически значимых желудочно-кишечных (ЖК) аномалий, которые могут изменить всасывание, таких как синдром мальабсорбции или обширная резекция желудка и/или кишечника, или предрасполагающих к изъязвлению ЖКТ
• Только для альтернативной группы (100 мг) (если она открыта), готовность пройти парную аспирацию костного мозга до и после введения дозы и биопсию
• Глюкоза сыворотки натощак <126 мг/дл (<7 миллимоль/л [ммоль/л]). Субъекты, у которых ранее был диагностирован диабет 2 типа, также должны соответствовать следующим дополнительным критериям: контролируемый диабет в течение >= 6 месяцев до регистрации, гемоглобин A1c (HbA1c) = <8% на скрининговом визите.
• Адекватная функция системы органов определяется как: Гематологические: абсолютное количество нейтрофилов (АНК) >=1,0 X 10/м (м)^9/л, гемоглобин >=8,0 г/дл, тромбоциты >=50 X 10 м^9/л, Протромбиновое время/Международный нормализационный коэффициент (ПВ/МНО) <=1,5; Печень: общий билирубин = <1,5 х верхняя граница нормы (ВГН) (выделенный билирубин > 1,5 х ВГН приемлем, если билирубин фракционирован, а прямой билирубин <35%), аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) = <1,5 X ВГН, кальций сыворотки с поправкой на альбумин: =<12 мг/мл (=3 ммоль/л); Сердечная: скорректированная продолжительность интервала QT (QTc) интервал <470 миллисекунд (мсек), фракция выброса левого желудочка (LVEF) (эхокардиограмма [ECHO] или мультистрочное сканирование [MUGA])> = 50%, почки: сывороточный креатинин <2,5 мг/ dL, Расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) или 24-часовой клиренс креатинина с мочой >=30 мл/мин [мин] (Расчетная скорость клубочковой фильтрации будет рассчитываться по уравнению модификации диеты при почечной недостаточности [MDRD]. Если доступны расчетный и 24-часовой клиренс креатинина, будет использоваться 24-часовое значение). Примечание. Лабораторные результаты, полученные во время скрининга, следует использовать для определения критериев приемлемости. В ситуациях, когда лабораторные результаты выходят за пределы допустимого диапазона, исследователь может выбрать повторное тестирование субъекта, и последующий результат скрининга в пределах диапазона может быть использован для подтверждения приемлемости.
• Женщина-субъект имеет право участвовать, если она не имеет детородного потенциала. Женщины, получающие заместительную гормональную терапию (ЗГТ) и чей менопаузальный статус вызывает сомнения, должны будут использовать один из методов контрацепции, как объяснено исследователем/назначенным лицом, если они хотят продолжить прием ЗГТ во время исследования. В противном случае они должны прекратить ЗГТ, чтобы подтвердить постменопаузальный статус до включения в исследование. Для большинства форм ЗГТ между прекращением терапии и взятием крови должно пройти не менее 2–4 недель; этот интервал зависит от типа и дозировки ЗГТ. После подтверждения их постменопаузального статуса они могут возобновить использование ЗГТ во время исследования без использования метода контрацепции. Способна к деторождению, имеет отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до начала приема исследуемых препаратов, в течение периода скрининга и соглашается использовать один из методов контрацепции, объясненных исследователем/назначенным лицом, с момента скрининга до четырех недель после последней дозы афурсертиб или карфилзомиб
• Субъекты мужского пола с партнершами детородного возраста должны были ранее пройти вазэктомию или согласиться использовать один из методов контрацепции, объясненных исследователем/назначенным лицом. Этот критерий необходимо соблюдать с момента приема первой дозы исследуемых препаратов и до 10 дней после приема последней дозы афурсертиба или карфилзомиба.

Критерии исключения: Субъекты, отвечающие любому из следующих критериев, не должны быть включены в исследование:

• Предшествующее лечение карфилзомибом и/или участие в любом исследовании фазы 3 карфилзомиба
• Химиотерапия, лучевая терапия, иммунотерапия или другая антимиеломная терапия в течение 14 дней до первой дозы любого из препаратов в комбинированной схеме. Кроме того, любая токсичность, связанная с лекарственным средством, должна была снизиться до степени 1 или ниже.
• Использование исследуемого препарата в течение 14 дней или пяти периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче, до первой дозы любого из препаратов в комбинированной схеме
• История аллогенной трансплантации стволовых клеток
• Текущее использование запрещенных препаратов во время лечения афурсертибом
• Текущее хроническое использование пероральных кортикостероидов, за исключением ингаляционных или местных стероидов.
• Нежелание соблюдать образ жизни и ограничения в питании
• Признаки слизистого или внутреннего кровотечения
• Неразрешенная токсичность>=Степень 1 Общих терминологических критериев нежелательных явлений Национального института рака, версия 4 (NCI-CTCAE, 2009) от предыдущей противораковой терапии, за исключением алопеции и <=Степень 2 периферической невропатии
• Любая серьезная операция в течение последних четырех недель
• Сахарный диабет 1 типа
• Любое серьезное или нестабильное ранее существовавшее медицинское, психическое расстройство или другое состояние (включая лабораторные отклонения), которое может помешать безопасности субъекта, получению информированного согласия или соблюдению процедур исследования.
• Нарушение сердечной функции или клинически значимое заболевание сердца, включая любое из следующего: сердечная недостаточность класса II, III или IV в соответствии с системой функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации; неконтролируемая стенокардия; клинически значимое заболевание перикарда; тяжелая неконтролируемая желудочковая аритмия, синдром слабости синусового узла или электрокардиографические признаки острой ишемии или нарушения проводящей системы 3 степени, если у субъекта нет кардиостимулятора. Перед включением в исследование исследователь должен задокументировать любые отклонения ЭКГ при скрининге как незначимые с медицинской точки зрения. Другие клинически значимые аномалии ЭКГ, включая атриовентрикулярную (АВ) блокаду второй степени (тип II) или 3-й степени; инфаркт миокарда в анамнезе, острые коронарные синдромы (включая нестабильную стенокардию), коронарную ангиопластику, стентирование или шунтирование в течение шести месяцев после скрининга; легочная гипертензия
• Известная активная инфекция, требующая парентерального или перорального лечения антибиотиками
• Предшествующие или сопутствующие злокачественные новообразования допускаются, если ясно, что другая опухоль не способствует заболеванию субъекта. Субъект не должен получать активную терапию, кроме гормональной терапии, по поводу этого заболевания, и заболевание должно считаться стабильным с медицинской точки зрения в течение как минимум 2 лет.
• Беременная или кормящая женщина
• Известная инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)
• Субъекты с положительным результатом на поверхностный антиген гепатита В (HbSAg). Субъекты с положительным тестом на антитела к гепатиту С (ВГС) исключаются независимо от вирусной нагрузки. Если антитела к гепатиту С положительные, может быть проведен подтверждающий рекомбинантный иммуноблоттинг (RIBA). Если тест RIBA отрицательный, субъект имеет право на участие в исследовании.