再発性/難治性の多発性骨髄腫(MM)患者を対象に実施された研究。カーフィルゾミブと組み合わせたアフレセルチブの用量を決定する (パート 1)、およびカーフィルゾミブ単独と比較した組み合わせの安全性、薬物動態および臨床活性を調査する (パート 2)

包含基準:

• 同意書に記載されている要件と制限への準拠を含む、署名済みの書面によるインフォームドコンセントの提供
• 組織学的に確認されたMMの診断
• ボルテゾミブおよび免疫調節剤を含む少なくとも2つの以前の治療を受けており、最後の治療終了時または終了後60日以内に疾患の進行が証明された。 パート 2 の被験者は、以下の少なくとも 1 つを有すると定義される測定可能な疾患も有していなければなりません: 血清 M タンパク質 >=0.5 グラム/デシリットル (g/dL) (>=5 グラム/リットル [g/L])、尿 M -タンパク質 >=200 mg/24 時間 (h)、血清遊離軽鎖 (FLC) アッセイ: 関与する FLC レベル >=10 mg/dL (>=100 mg/L) および異常な血清遊離軽鎖比 (<0.26)または>1.65）、生検により形質細胞腫が証明された（スクリーニング来院後28日以内に測定する必要があります）
• 男女、18歳以上
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) スケールに基づくパフォーマンス ステータス スコア 0 ～ 1
• 経口投与された治験薬を嚥下して保持することができ、吸収不良症候群や胃および/または腸の大規模切除などの吸収を変化させる可能性のある臨床的に重大な胃腸（GI）異常、または消化管潰瘍を起こしやすい素因を有していない
• 代替アーム (100 mg) のみ (開封済みの場合)、投与前および投与後のペアの骨髄穿刺および生検を受ける意欲
• 空腹時血清グルコース <126 mg/dL (<7 ミリモル/リットル [mmol/L])。 以前に 2 型糖尿病と診断された被験者は、追加の以下の基準も満たさなければなりません：登録前に 6 か月以上糖尿病をコントロールしている、スクリーニング来院時のヘモグロビン A1c (HbA1c) =<8%
• 適切な臓器系機能は次のように定義されます: 血液学的: 絶対好中球数 (ANC) >=1.0 X 10/メートル (m)^9/L、ヘモグロビン >=8.0 g/dL、血小板 >=50 X 10 m^9/L、プロトロンビン時間/国際正規化比 (PT/INR) <=1.5; 肝臓: 総ビリルビン =<1.5 X 正常値の上限 (ULN) (ビリルビンが分画され、直接ビリルビン <35% の場合、分離ビリルビン >1.5 X ULN は許容されます)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) およびアラニン アミノトランスフェラーゼ (ALT) =<1.5 X ULN、アルブミン補正後の血清カルシウム: =<12 mg/mL (=3 mmol/L);心臓: 補正 QT 間隔持続時間 (QTc) 間隔 <470 ミリ秒 (msecs)、左心室駆出率 (LVEF) (心エコー図 [ECHO] またはマルチゲート収集スキャン [MUGA]) >=50%、腎臓: 血清クレアチニン <2.5 mg/ dL、推定糸球体濾過量 (GFR) または 24 時間尿クレアチニン クリアランス >= 30 mL/分 [分] (推定糸球体濾過量は、腎疾患における食事療法の修正 [MDRD] 式によって計算されます)。 計算されたクレアチニン クリアランスと 24 時間クレアチニン クリアランスの両方が利用可能な場合は、24 時間値が使用されます)。 注: スクリーニング中に得られた検査結果は、適格基準を決定するために使用する必要があります。 臨床検査結果が許容範囲外である場合、治験責任医師は対象者を再検査することを選択し、その後の範囲内のスクリーニング結果を使用して適格性を確認することができます。
• 女性被験者は、妊娠の可能性がない場合に参加資格があります。 ホルモン補充療法（HRT）を受けており、閉経状態が疑わしい女性は、研究期間中HRTを継続したい場合、治験責任医師/被指名人が説明する避妊方法のいずれかを使用する必要があります。 それ以外の場合は、研究登録前に閉経後の状態を確認できるように、HRT を中止する必要があります。 ほとんどの形式の HRT では、治療の中止と採血の間に少なくとも 2 ～ 4 週間が経過します。この間隔は、HRT の種類と投与量によって異なります。 閉経後の状態が確認された後、研究期間中、避妊法を使用せずにHRTの使用を再開できます。 -妊娠の可能性があり、スクリーニング期間中、治験薬の開始前の7日以内に血清妊娠検査が陰性であり、スクリーニングから最後の投与の4週間後まで治験責任医師/被指名人によって説明された避妊法のいずれかを使用することに同意するアフレセルチブまたはカーフィルゾミブの
• 妊娠の可能性のある女性パートナーを持つ男性被験者は、事前に精管切除術を受けているか、治験責任医師/被指名人が説明する避妊法のいずれかを使用することに同意していなければなりません。 この基準は、治験薬の初回投与時からアフレセルチブまたはカーフィルゾミブの最後の投与後10日まで従う必要があります。

除外基準：以下の基準のいずれかを満たす被験者は研究に登録してはならない：

• カーフィルゾミブによる以前の治療および/またはカーフィルゾミブの第3相試験への参加
• -併用療法のいずれかの薬剤の初回投与前14日以内に化学療法、放射線療法、免疫療法、またはその他の抗骨髄腫療法を受けている。 さらに、薬物関連毒性はグレード 1 以下に回復している必要があります。
• -併用療法のいずれかの薬剤の初回投与前から14日以内または5半減期のいずれか短い方以内の治験薬の使用
• 同種幹細胞移植の病歴
• アフレセルチブによる治療中に禁止薬物を現在使用している
• 吸入または局所ステロイドを除く、経口コルチコステロイドの現在の慢性使用
• ライフスタイルや食事制限を守ろうとしない
• 粘膜または内出血の証拠
• 脱毛症およびグレード 2 以下の末梢神経障害を除く、以前の抗がん剤治療によるグレード 1 以上の未解決の毒性 国立がん研究所の有害事象に関する共通用語基準、バージョン 4 (NCI-CTCAE、2009)
• 過去4週間以内に大きな手術を受けたことがある
• 1型糖尿病
• -被験者の安全性、インフォームドコンセントの取得、または研究手順の遵守を妨げる可能性のある、重篤または不安定な既存の医学的障害、精神障害、またはその他の状態（検査室の異常を含む）
• 以下のいずれかを含む心機能障害または臨床的に重大な心疾患：ニューヨーク心臓協会の機能分類システムによって定義されたクラス II、III、または IV の心不全。制御不能な狭心症;臨床的に重大な心膜疾患; -被験者がペースメーカーを装着している場合を除き、重度の制御されていない心室不整脈、洞不全症候群、または急性虚血またはグレード3の伝導系異常の心電図的証拠。 研究に参加する前に、スクリーニング時の ECG 異常は医学的に関連しないものとして研究者によって文書化されなければなりません。 2度（II型）または3度房室（AV）ブロックを含む、その他の臨床的に重大なECG異常。 -スクリーニング後6か月以内の心筋梗塞、急性冠症候群（不安定狭心症を含む）、冠動脈形成術、またはステント留置術またはバイパス移植術の病歴;肺高血圧症
• 非経口または経口抗生物質治療を必要とする既知の活動性感染症
• 他の腫瘍が被験者の病気に寄与していないことが明らかな場合、以前の悪性腫瘍または同時の悪性腫瘍は許可されます。 被験者は、この疾患に対してホルモン療法以外の積極的な治療を受けていてはならず、少なくとも2年間は医学的に安定していると考えられなければなりません。
• 妊娠中または授乳中の女性
• 既知のヒト免疫不全ウイルス (HIV) 感染
• B型肝炎表面抗原（HbSAg）陽性の被験者。 C 型肝炎 (HCV) 抗体検査で陽性反応が出た被験者は、ウイルス量に関係なく除外されます。 C 型肝炎抗体が陽性の場合は、確認のための組換えイムノブロットアッセイ (RIBA) 検査が実行される場合があります。 RIBA検査が陰性の場合、被験者は研究の対象となる