En studie utført på personer med residiverende/refraktært myelomatose (MM); for å bestemme dosen av afuresertib i kombinasjon med karfilzomib (del 1) og for å undersøke sikkerheten, farmakokinetisk og klinisk aktivitet av kombinasjonen sammenlignet med karfilzomib alene (del 2)

Inklusjonskriterier:

• Forutsatt signert skriftlig informert samtykke, som inkluderer overholdelse av kravene og begrensningene som er oppført i samtykkeskjemaet
• Histologisk bekreftet diagnose av MM
• Mottok minst to tidligere behandlinger inkludert bortezomib og et immunmodulerende middel og viste sykdomsprogresjon på eller innen 60 dager etter fullført siste behandling. Forsøkspersoner i del 2 må også ha målbar sykdom definert som å ha minst ett av følgende: Serum M-protein >=0,5 gram/desiliter (g/dL) (>=5 gram/liter [g/L]), urin M -protein >=200 mg/24 timer (t), serumfri lettkjede (FLC)-analyse: Involvert FLC-nivå >=10 mg/dL (>=100 mg/L) og et unormalt serumfritt lettkjedeforhold (<0,26 eller >1,65), biopsipåvist plasmacytom (bør måles innen 28 dager etter screeningbesøket)
• Mann eller kvinne, 18 år eller eldre
• Ytelsesstatusscore på 0 - 1 i henhold til Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-skalaen
• Kan svelge og beholde oralt administrert studiebehandling og har ingen klinisk signifikante gastrointestinale (GI) abnormiteter som kan endre absorpsjon som malabsorpsjonssyndrom eller større reseksjon av mage og/eller tarm eller disponere utsatt for magesår.
• Kun for den alternative armen (100 mg) (hvis åpnet), vilje til å gjennomgå parret benmargsaspirasjon og biopsier før og etter dose
• Fastende serumglukose <126 mg/dL (<7 millimol/liter [mmol/L]). Personer som tidligere er diagnostisert med type 2-diabetes, må også oppfylle følgende tilleggskriterier: Kontrollert diabetes i >=6 måneder før registrering, Hemoglobin A1c (HbA1c) =<8 % ved screeningbesøk
• Tilstrekkelig organsystemfunksjon definert som: Hematologisk: Absolutt nøytrofiltall (ANC) >=1,0 X 10/meter (m)^9/L, Hemoglobin >=8,0 g/dL, Blodplater >=50 X 10 m^9/L, Protrombintid/ Internasjonalt normaliseringsforhold (PT/INR) <=1,5; Hepatisk: Total bilirubin =<1,5 X Øvre normalgrense (ULN) (isolert bilirubin >1,5 X ULN er akseptabelt hvis bilirubin er fraksjonert og direkte bilirubin <35 %), aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) =<1,5 X ULN, serumkalsium korrigert for albumin: =<12 mg/ml (=3 mmol/L); Hjerte: Korrigert QT-intervallvarighet (QTc) intervall <470 millisekunder (ms), venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) (ekkokardiogram [ECHO] eller multigated acquisition scan [MUGA]) >=50 %, nyre: serumkreatinin <2,5 mg/ dL, estimert glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) eller 24-timers urinkreatininclearance >=30 ml/minutt [min] (estimert glomerulær filtrasjonshastighet vil bli beregnet ved modifikasjon av kosthold ved nyresykdom [MDRD]-ligningen. Når både en beregnet og 24-timers kreatininclearance er tilgjengelig, vil 24-timersverdien bli brukt). Merk: Laboratorieresultater oppnådd under screening bør brukes til å bestemme kvalifikasjonskriterier. I situasjoner der laboratorieresultater er utenfor det tillatte området, kan etterforskeren velge å teste forsøkspersonen på nytt, og det påfølgende screeningsresultatet innenfor området kan brukes for å bekrefte kvalifisering
• En kvinnelig forsøksperson er kvalifisert til å delta hvis hun er i ikke-fertil alder. Kvinner på hormonbehandling (HRT) og hvis overgangsalder er i tvil, vil bli pålagt å bruke en av prevensjonsmetodene som forklart av etterforskeren/designeren, hvis de ønsker å fortsette med HRT under studien. Ellers må de avbryte HRT for å tillate bekreftelse av postmenopausal status før studieregistrering. For de fleste former for HRT vil det gå minst 2-4 uker mellom avsluttet behandling og blodprøvetaking; dette intervallet avhenger av type og dosering av HRT. Etter bekreftelse av deres postmenopausale status, kan de gjenoppta bruken av HRT under studien uten bruk av en prevensjonsmetode. Ferdig potensial, har en negativ serumgraviditetstest innen 7 dager før start av studiemedikamenter, i løpet av screeningsperioden, og godtar å bruke en av prevensjonsmetodene som er forklart av etterforskeren/designeren fra screening til fire uker etter siste dose av afuresertib eller carfilzomib
• Mannlige forsøkspersoner med kvinnelige partnere i fertil alder må ha gjennomgått en vasektomi tidligere eller samtykke i å bruke en av prevensjonene som er forklart av etterforskeren/designeren. Dette kriteriet må følges fra tidspunktet for den første dosen av studiemedikamenter til 10 dager etter den siste dosen med afuresertib eller carfilzomib

Eksklusjonskriterier: Emner som oppfyller noen av følgende kriterier må ikke registreres i studien:

• Tidligere behandling med karfilzomib og/eller deltakelse i en hvilken som helst fase 3 karfilzomib-studie
• Kjemoterapi, strålebehandling, immunterapi eller annen antimyelombehandling innen 14 dager før den første dosen av et av legemidlene i kombinasjonsregimet. I tillegg bør all legemiddelrelatert toksisitet ha kommet seg tilbake til grad 1 eller lavere
• Bruk av et undersøkelseslegemiddel innen 14 dager eller fem halveringstider, avhengig av hva som er kortest, før den første dosen av et av legemidlene i kombinasjonsregimet
• Historie om en allogen stamcelletransplantasjon
• Nåværende bruk av forbudte medisiner under behandling med afuresertib
• Nåværende kronisk bruk av orale kortikosteroider, med unntak av inhalerte eller topikale steroider
• Uvilje til å følge livsstils- og kostholdsrestriksjonene
• Bevis på slimhinne eller indre blødninger
• Uløst toksisitet >=Grade 1 National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, versjon 4 (NCI-CTCAE, 2009) fra tidligere anti-kreftbehandling unntatt alopecia og <=grad 2 perifer nevropati
• Enhver større operasjon i løpet av de siste fire ukene
• Type 1 diabetes mellitus
• Enhver alvorlig eller ustabil eksisterende medisinsk, psykiatrisk lidelse eller annen tilstand (inkludert laboratorieavvik) som kan forstyrre forsøkspersonens sikkerhet, innhenting av informert samtykke eller overholdelse av studieprosedyrene
• Nedsatt hjertefunksjon eller klinisk signifikante hjertesykdommer, inkludert en av følgende: Klasse II, III eller IV hjertesvikt som definert av New York Heart Associations funksjonelle klassifiseringssystem; ukontrollert angina; klinisk signifikant perikardiell sykdom; alvorlige ukontrollerte ventrikulære arytmier, sick sinus-syndrom eller elektrokardiografiske tegn på akutt iskemi eller unormale ledningssystem av grad 3 med mindre personen har en pacemaker. Før studiestart må enhver EKG-avvik ved screening dokumenteres av utrederen som ikke medisinsk relevant. Andre klinisk signifikante EKG-avvik, inkludert andre grads (type II) eller 3. grads atrioventrikulær (AV) blokkering; historie med hjerteinfarkt, akutte koronare syndromer (inkludert ustabil angina), koronar angioplastikk eller stenting eller bypass-transplantasjon innen seks måneder etter screening; pulmonal hypertensjon
• Kjent aktiv infeksjon som krever parenteral eller oral antibiotisk behandling
• Tidligere eller samtidige maligniteter er tillatt dersom det er klart at den andre svulsten ikke bidrar til pasientens sykdom. Pasienten må ikke få aktiv terapi, annet enn hormonbehandling, for denne sykdommen og sykdommen må anses medisinsk stabil i minst 2 år.
• Gravid eller ammende kvinne
• Kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV).
• Personer som er positive for hepatitt B overflateantigen (HbSAg). Personer med positiv test for hepatitt C (HCV) antistoff er ekskludert, uavhengig av virusmengde. Hvis hepatitt C-antistoff er positivt, kan en bekreftende rekombinant immunoblottest (RIBA) utføres. Hvis RIBA-testen er negativ, er forsøkspersonen kvalifisert for studien