En undersøgelse udført i forsøgspersoner med recidiverende/refraktær myelomatose (MM); at bestemme dosis af Afuresertib i kombination med carfilzomib (del 1) og for at undersøge sikkerheden, farmakokinetiske og kliniske virkninger af kombinationen sammenlignet med carfilzomib alene (del 2)

Inklusionskriterier:

• Forudsat underskrevet skriftligt informeret samtykke, som omfatter overholdelse af de krav og begrænsninger, der er anført i samtykkeformularen
• Histologisk bekræftet diagnose af MM
• Modtaget mindst to tidligere behandlinger inklusive bortezomib og et immunmodulerende middel og påvist sygdomsprogression på eller inden for 60 dage efter afslutning af den sidste behandling. Forsøgspersoner i del 2 skal også have målbar sygdom defineret som havende mindst én af følgende: Serum M-protein >=0,5 gram/deciliter (g/dL) (>=5 gram/liter [g/L]), urin M -protein >=200 mg/24 timer (h), serumfri let kæde (FLC)-assay: Involveret FLC-niveau >=10 mg/dL (>=100 mg/L) og et unormalt serumfri let kæde-forhold (<0,26 eller >1,65), biopsipåvist plasmacytom (skal måles inden for 28 dage efter screeningbesøget)
• Mand eller kvinde, 18 år eller ældre
• Præstationsstatusscore på 0 - 1 i henhold til Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) skalaen
• I stand til at sluge og bibeholde oralt indgivet undersøgelsesbehandling og har ingen klinisk signifikante gastrointestinale (GI) abnormiteter, der kan ændre absorption såsom malabsorptionssyndrom eller større resektion af mave og/eller tarme eller disponere for GI-ulceration
• Kun for den alternative arm (100 mg) (hvis åbnet), villighed til at gennemgå parret præ-dosis og post-dosis knoglemarvsaspirat og biopsier
• Fastende serumglukose <126 mg/dL (<7 millimol/liter [mmol/L]). Personer, der tidligere er diagnosticeret med type 2-diabetes, skal også opfylde følgende yderligere kriterier: Kontrolleret diabetes i >=6 måneder før tilmelding, hæmoglobin A1c (HbA1c) =<8 % ved screeningsbesøg
• Tilstrækkelig organsystemfunktion defineret som: Hæmatologisk: Absolut neutrofiltal (ANC) >=1,0 X 10/meter (m)^9/L, Hæmoglobin >=8,0 g/dL, Blodplader >=50 X 10 m^9/L, Protrombintid/ International normaliseringsforhold (PT/INR) <=1,5; Hepatisk: Total bilirubin =<1,5 X øvre normalgrænse (ULN) (isoleret bilirubin >1,5 X ULN er acceptabelt, hvis bilirubin er fraktioneret og direkte bilirubin <35%), aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALAT) =<1,5 X ULN, serumcalcium korrigeret for albumin: =<12 mg/ml (=3 mmol/L); Hjerte: Korrigeret QT-intervalvarighed (QTc)-interval <470 millisekunder (ms), venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) (ekkokardiogram [ECHO] eller multigated acquisition scan [MUGA]) >=50 %, nyre: serumkreatinin <2,5 mg/ dL, estimeret glomerulær filtrationshastighed (GFR) eller 24-timers urin-kreatininclearance >=30 ml/minut [min] (estimeret glomerulær filtrationshastighed vil blive beregnet ved modifikation af diæt ved nyresygdom [MDRD] ligningen. Når både en beregnet og 24-timers kreatininclearance er tilgængelig, vil 24-timers værdien blive brugt). Bemærk: Laboratorieresultater opnået under screening skal bruges til at bestemme berettigelseskriterier. I situationer, hvor laboratorieresultater er uden for det tilladte område, kan investigator vælge at teste forsøgspersonen igen, og det efterfølgende screeningsresultat inden for rækkevidde kan bruges til at bekræfte berettigelse
• En kvindelig forsøgsperson er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er i den fødedygtige alder. Kvinder i hormonsubstitutionsterapi (HRT), og hvis overgangsalderen er i tvivl, vil blive bedt om at bruge en af ​​præventionsmetoderne som forklaret af investigator/designee, hvis de ønsker at fortsætte deres HRT under undersøgelsen. Ellers skal de afbryde HRT for at tillade bekræftelse af postmenopausal status før studietilmelding. For de fleste former for HRT vil der gå mindst 2-4 uger mellem behandlingens ophør og blodprøvetagningen; dette interval afhænger af typen og doseringen af ​​HRT. Efter bekræftelse af deres postmenopausale status kan de genoptage brugen af ​​HRT under undersøgelsen uden brug af en præventionsmetode. Den fødedygtige potentiale, har en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage før påbegyndelse af undersøgelseslægemidler, i screeningsperioden, og accepterer at bruge en af ​​de præventionsmetoder, der er forklaret af investigator/udpeget fra screening til fire uger efter den sidste dosis af afuresertib eller carfilzomib
• Mandlige forsøgspersoner med kvindelige partnere i den fødedygtige alder skal have gennemgået en tidligere vasektomi eller acceptere at bruge en af ​​de præventionsmidler, der er forklaret af investigator/udpeget. Dette kriterium skal følges fra tidspunktet for den første dosis af undersøgelseslægemidler indtil 10 dage efter den sidste dosis afuresertib eller carfilzomib

Eksklusionskriterier: Emner, der opfylder et af følgende kriterier, må ikke tilmeldes undersøgelsen:

• Forudgående behandling med carfilzomib og/eller deltagelse i ethvert fase 3 carfilzomib-forsøg
• Kemoterapi, strålebehandling, immunterapi eller anden antimyelombehandling inden for 14 dage før den første dosis af et af lægemidlerne i kombinationsregimet. Derudover skulle enhver lægemiddelrelateret toksicitet være genvundet til grad 1 eller derunder
• Brug af et forsøgslægemiddel inden for 14 dage eller fem halveringstider, alt efter hvad der er kortere, forud for den første dosis af et af lægemidlerne i kombinationsregimet
• Historie om en allogen stamcelletransplantation
• Nuværende brug af forbudt medicin under behandling med afuresertib
• Nuværende kronisk brug af orale kortikosteroider, med undtagelse af inhalerede eller topikale steroider
• Uvilje til at følge livsstils- og kostrestriktioner
• Tegn på slimhinde eller indre blødninger
• Uafklaret toksicitet >=Grade 1 National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 4 (NCI-CTCAE, 2009) fra tidligere anti-cancerterapi undtagen alopeci og <=Grade 2 perifer neuropati
• Enhver større operation inden for de sidste fire uger
• Type 1 diabetes mellitus
• Enhver alvorlig eller ustabil allerede eksisterende medicinsk, psykiatrisk lidelse eller anden tilstand (inklusive laboratorieabnormiteter), der kan forstyrre forsøgspersonens sikkerhed, opnå informeret samtykke eller overholdelse af undersøgelsesprocedurerne
• Nedsat hjertefunktion eller klinisk signifikante hjertesygdomme, inklusive en af ​​følgende: Klasse II, III eller IV hjertesvigt som defineret af New York Heart Associations funktionelle klassifikationssystem; ukontrolleret angina; klinisk signifikant perikardiesygdom; svære ukontrollerede ventrikulære arytmier, sick sinus syndrome eller elektrokardiografiske tegn på akut iskæmi eller grad 3 abnormiteter i ledningssystem, medmindre forsøgspersonen har en pacemaker. Inden studiestart skal enhver EKG-abnormitet ved screening dokumenteres af investigator som ikke medicinsk relevant. Andre klinisk signifikante EKG-abnormiteter, herunder anden grads (type II) eller 3. grads atrioventrikulær (AV) blokering; anamnese med myokardieinfarkt, akutte koronare syndromer (inklusive ustabil angina), koronar angioplastik eller stenting eller bypass-transplantation inden for seks måneder efter screening; pulmonal hypertension
• Kendt aktiv infektion, der kræver parenteral eller oral antibiotisk behandling
• Tidligere eller samtidige maligniteter er tilladt, hvis det er klart, at den anden tumor ikke bidrager til forsøgspersonens sygdom. Forsøgspersonen må ikke modtage aktiv terapi, bortset fra hormonbehandling, for denne sygdom, og sygdommen skal anses for medicinsk stabil i mindst 2 år.
• Drægtig eller ammende kvinde
• Kendt human immundefektvirus (HIV) infektion
• Forsøgspersoner, der er positive for hepatitis B overfladeantigen (HbSAg). Forsøgspersoner med en positiv test for hepatitis C (HCV) antistof er udelukket, uanset viral belastning. Hvis hepatitis C-antistof er positivt, kan der udføres en bekræftende rekombinant immunoblot-test (RIBA). Hvis RIBA-testen er negativ, er forsøgspersonen berettiget til undersøgelsen