Een studie uitgevoerd bij proefpersonen met recidiverend/refractair multipel myeloom (MM); om de dosis Afuresertib te bepalen in combinatie met carfilzomib (deel 1) en om de veiligheid, farmacokinetische en klinische activiteit van de combinatie te onderzoeken in vergelijking met alleen carfilzomib (deel 2)

Inclusiecriteria:

• Gegeven ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming, waaronder naleving van de vereisten en beperkingen vermeld in het toestemmingsformulier
• Histologisch bevestigde diagnose van MM
• Minstens twee eerdere therapieën hebben gekregen, waaronder bortezomib en een immunomodulerend middel, en ziekteprogressie hebben aangetoond op of binnen 60 dagen na voltooiing van de laatste therapie. Proefpersonen in Deel 2 moeten ook een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste een van de volgende: Serum M-proteïne >=0,5 gram/deciliter (g/dL) (>=5 gram/Liter [g/L]), Urine M -proteïne >=200 mg/24 uur (u), serumvrije lichte keten (FLC)-assay: Betrokken FLC-niveau >=10 mg/dL (>=100 mg/L) en een abnormale verhouding serumvrije lichte keten (<0,26 of >1,65), door biopsie bewezen plasmacytoom (moet worden gemeten binnen 28 dagen na het screeningsbezoek)
• Man of vrouw, 18 jaar of ouder
• Prestatiestatusscore van 0 - 1 volgens de schaal van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• In staat om oraal toegediende onderzoeksbehandeling door te slikken en vast te houden en heeft geen klinisch significante gastro-intestinale (GI) afwijkingen die de absorptie kunnen veranderen, zoals malabsorptiesyndroom of grote resectie van de maag en/of darmen of predisponeren voor gastro-intestinale ulceratie
• Alleen voor de alternatieve arm (100 mg) (indien geopend), bereidheid om gepaarde pre-dosis en post-dosis beenmergaspiraat en biopsieën te ondergaan
• Nuchtere serumglucose <126 mg/dL (<7 millimol/liter [mmol/L]). Patiënten bij wie eerder diabetes type 2 is vastgesteld, moeten ook aan de volgende aanvullende criteria voldoen: diabetes onder controle gedurende >=6 maanden voorafgaand aan inschrijving, hemoglobine A1c (HbA1c) =<8% bij screeningbezoek
• Adequate orgaansysteemfunctie gedefinieerd als: Hematologisch: absoluut aantal neutrofielen (ANC) >=1,0 x 10/meter (m)^9/l, hemoglobine >=8,0 g/dl, bloedplaatjes >=50 x 10 m^9/l, Protrombinetijd/Internationale normalisatieratio (PT/INR) <=1,5; Lever: totaal bilirubine =<1,5 x bovengrens van normaal (ULN) (geïsoleerd bilirubine >1,5 x ULN is acceptabel als bilirubine gefractioneerd is en direct bilirubine <35%), aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALAT) =<1,5 X ULN, serumcalcium gecorrigeerd voor albumine: =<12 mg/ml (=3 mmol/L); Cardiaal: Gecorrigeerde QT-intervalduur (QTc)-interval <470 milliseconden (msec), linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) (echocardiogram [ECHO] of multigated acquisitiescan [MUGA]) >=50%, nier: serumcreatinine <2,5 mg/ dL, Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) of 24-uurs urinecreatinineklaring >=30 ml/minuut [min] (Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid wordt berekend door de Modification of Diet in Renal Disease [MDRD]-vergelijking. Wanneer zowel een berekende als een 24-uurs creatinineklaring beschikbaar zijn, wordt de 24-uurswaarde gebruikt). Opmerking: laboratoriumresultaten die tijdens de screening zijn verkregen, moeten worden gebruikt om de geschiktheidscriteria te bepalen. In situaties waarin laboratoriumresultaten buiten het toegestane bereik vallen, kan de onderzoeker ervoor kiezen om de proefpersoon opnieuw te testen en kan het daaropvolgende screeningresultaat binnen het bereik worden gebruikt om te bevestigen dat hij in aanmerking komt
• Een vrouwelijke proefpersoon komt in aanmerking voor deelname als ze niet-vruchtbaar is. Vrouwen die hormonale substitutietherapie (HST) krijgen en van wie de menopauze twijfelachtig is, zullen een van de anticonceptiemethoden moeten gebruiken zoals uitgelegd door de onderzoeker/aangewezen persoon, als ze hun HST willen voortzetten tijdens het onderzoek. Anders moeten ze stoppen met HST om bevestiging van de postmenopauzale status mogelijk te maken voorafgaand aan de studie-inschrijving. Voor de meeste vormen van HST zullen er ten minste 2 4 weken verstrijken tussen het stoppen van de therapie en de bloedafname; dit interval is afhankelijk van het type en de dosering van HST. Na bevestiging van hun postmenopauzale status kunnen ze tijdens het onderzoek het gebruik van HST hervatten zonder gebruik te maken van een anticonceptiemethode. Kan zwanger worden, heeft een negatieve serumzwangerschapstest binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksgeneesmiddelen, tijdens de screeningperiode, en stemt ermee in een van de anticonceptiemethoden te gebruiken die door de onderzoeker/aangewezene zijn uitgelegd vanaf de screening tot vier weken na de laatste dosis van afuresertib of carfilzomib
• Mannelijke proefpersonen met vrouwelijke partners in de vruchtbare leeftijd moeten eerder een vasectomie hebben ondergaan of ermee instemmen een van de anticonceptiemiddelen te gebruiken die door de onderzoeker/aangewezen persoon zijn uitgelegd. Dit criterium moet worden gevolgd vanaf het moment van de eerste dosis onderzoeksmedicatie tot 10 dagen na de laatste dosis afuresertib of carfilzomib

Uitsluitingscriteria: proefpersonen die aan een van de volgende criteria voldoen, mogen niet in het onderzoek worden opgenomen:

• Eerdere behandeling met carfilzomib en/of deelname aan een fase 3-studie met carfilzomib
• Chemotherapie, radiotherapie, immunotherapie of andere antimyeloomtherapie binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van een van de geneesmiddelen in het combinatieregime. Bovendien zou elke geneesmiddelgerelateerde toxiciteit hersteld moeten zijn tot Graad 1 of lager
• Gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel binnen 14 dagen of vijf halfwaardetijden, welke korter is, voorafgaand aan de eerste dosis van een van de geneesmiddelen in het combinatieschema
• Geschiedenis van een allogene stamceltransplantatie
• Huidig ​​gebruik van verboden medicatie tijdens behandeling met afuresertib
• Huidig ​​chronisch gebruik van orale corticosteroïden, met uitzondering van inhalatie- of topische steroïden
• Onwil om de levensstijl en dieetbeperkingen te volgen
• Bewijs van mucosale of inwendige bloedingen
• Onopgeloste toxiciteit >=Graad 1 National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, versie 4 (NCI-CTCAE, 2009) van eerdere antikankertherapie behalve alopecia en <=Graad 2 perifere neuropathie
• Elke grote operatie in de afgelopen vier weken
• Diabetes mellitus type 1
• Elke ernstige of onstabiele reeds bestaande medische, psychiatrische stoornis of andere aandoening (inclusief laboratoriumafwijkingen) die de veiligheid van de proefpersoon, het verkrijgen van geïnformeerde toestemming of naleving van de onderzoeksprocedures kan verstoren
• Verminderde hartfunctie of klinisch significante hartziekten, waaronder een van de volgende: Klasse II, III of IV hartfalen zoals gedefinieerd door het functionele classificatiesysteem van de New York Heart Association; ongecontroleerde angina pectoris; klinisch significante pericardiale ziekte; ernstige ongecontroleerde ventriculaire aritmieën, 'sick sinus'-syndroom of elektrocardiografisch bewijs van acute ischemie of afwijkingen van het geleidingssysteem van graad 3, tenzij de patiënt een pacemaker heeft. Voorafgaand aan deelname aan het onderzoek moet elke ECG-afwijking bij de screening door de onderzoeker worden gedocumenteerd als niet medisch relevant. Andere klinisch significante ECG-afwijkingen waaronder tweedegraads (type II) of derdegraads atrioventriculair (AV) blok; voorgeschiedenis van myocardinfarct, acute coronaire syndromen (waaronder onstabiele angina), coronaire angioplastiek of stenting of bypasstransplantatie binnen zes maanden na screening; pulmonale hypertensie
• Bekende actieve infectie die parenterale of orale antibioticabehandeling vereist
• Eerdere of gelijktijdige maligniteiten zijn toegestaan ​​als duidelijk is dat de andere tumor niet bijdraagt ​​aan de ziekte van de proefpersoon. De proefpersoon mag voor deze ziekte geen actieve therapie krijgen, behalve hormonale therapie, en de ziekte moet gedurende ten minste 2 jaar als medisch stabiel worden beschouwd.
• Zwangere of zogende vrouw
• Bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
• Proefpersonen die Hepatitis B-oppervlakte-antigeen (HbSAg)-positief zijn. Proefpersonen met een positieve test op Hepatitis C (HCV)-antilichamen worden uitgesloten, ongeacht de virale belasting. Als hepatitis C-antilichaam positief is, kan een bevestigende recombinant immunoblot-assay (RIBA) -test worden uitgevoerd. Als de RIBA-test negatief is, komt de proefpersoon in aanmerking voor het onderzoek