Une étude menée chez des sujets atteints de myélome multiple (MM) récidivant/réfractaire ; pour déterminer la dose d'afuresertib en association avec le carfilzomib (partie 1) et pour étudier l'innocuité, la pharmacocinétique et l'activité clinique de l'association par rapport au carfilzomib seul (partie 2)

Critère d'intégration:

• Fourni un consentement éclairé écrit signé, qui comprend le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement
• Diagnostic histologiquement confirmé de MM
• A reçu au moins deux traitements antérieurs, y compris le bortézomib et un agent immunomodulateur, et a démontré une progression de la maladie au cours ou dans les 60 jours suivant la fin du dernier traitement. Les sujets de la partie 2 doivent également avoir une maladie mesurable définie comme ayant au moins l'un des éléments suivants : protéine M sérique >= 0,5 gramme/décilitre (g/dL) (>= 5 grammes/litre [g/L]), urine M -protéine >=200 mg/24 heure (h), dosage des chaînes légères libres sériques : taux de FLC impliqué >=10 mg/dL (>=100 mg/L) et rapport de chaînes légères libres sériques anormal (<0,26 ou > 1,65), plasmocytome prouvé par biopsie (doit être mesuré dans les 28 jours suivant la visite de dépistage)
• Homme ou femme, 18 ans ou plus
• Score de statut de performance de 0 à 1 selon l'échelle de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
• Capable d'avaler et de conserver le traitement à l'étude administré par voie orale et ne présente aucune anomalie gastro-intestinale (GI) cliniquement significative pouvant altérer l'absorption, telle qu'un syndrome de malabsorption ou une résection majeure de l'estomac et / ou des intestins ou prédisposer sujet à ulcération gastro-intestinale
• Pour le bras alternatif (100 mg) uniquement (s'il est ouvert), volonté de subir une aspiration et des biopsies de moelle osseuse pré-dose et post-dose
• Glycémie à jeun <126 mg/dL (<7 millimole/litre [mmol/L]). Les sujets diagnostiqués précédemment avec le diabète de type 2 doivent également répondre aux critères supplémentaires suivants : Diabète contrôlé pendant> = 6 mois avant l'inscription, hémoglobine A1c (HbA1c) = <8 % lors de la visite de dépistage
• Fonction adéquate du système organique définie comme : Hématologique : nombre absolu de neutrophiles (ANC) >=1,0 x 10/mètre (m)^9/L, hémoglobine >=8,0 g/dL, plaquettes >=50 x 10 m^9/L, Temps de prothrombine/Rapport international de normalisation (PT/INR) <=1,5 ; Hépatique : Bilirubine totale =<1,5 X Limite supérieure de la normale (LSN) (la bilirubine isolée >1,5 X LSN est acceptable si la bilirubine est fractionnée et la bilirubine directe <35%), Aspartate aminotransférase (AST) et Alanine aminotransférase (ALT) =<1,5 X LSN, calcium sérique corrigé pour l'albumine : <12 mg/mL (=3 mmol/L ); Cardiaque : intervalle de durée de l'intervalle QT corrigé (QTc) <470 millisecondes (msecs), Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) (échocardiogramme [ECHO] ou balayage d'acquisition multiple [MUGA]) >=50 %, Rénal : créatinine sérique <2,5 mg/ dL, Débit de filtration glomérulaire estimé (DFG) ou clairance de la créatinine urinaire sur 24 heures > 30 mL/minute [min] (Le débit de filtration glomérulaire estimé sera calculé par l'équation de modification du régime alimentaire en cas d'insuffisance rénale [MDRD]. Lorsqu'une clairance de la créatinine calculée et sur 24 heures sont disponibles, la valeur sur 24 heures sera utilisée). Remarque : Les résultats de laboratoire obtenus lors du dépistage doivent être utilisés pour déterminer les critères d'éligibilité. Dans les situations où les résultats de laboratoire sont en dehors de la plage autorisée, l'investigateur peut choisir de retester le sujet et le résultat de dépistage ultérieur dans la plage peut être utilisé pour confirmer l'éligibilité
• Un sujet féminin est éligible pour participer s'il est en âge de procréer. Les femmes sous traitement hormonal substitutif (THS) et dont le statut ménopausique est incertain devront utiliser l'une des méthodes de contraception comme expliqué par l'investigateur/la personne désignée, si elles souhaitent poursuivre leur THS pendant l'étude. Sinon, ils doivent interrompre le THS pour permettre la confirmation du statut post-ménopausique avant l'inscription à l'étude. Pour la plupart des formes de THS, au moins 2 à 4 semaines s'écouleront entre l'arrêt du traitement et le prélèvement sanguin ; cet intervalle dépend du type et de la posologie du THS. Après confirmation de leur statut post-ménopausique, elles peuvent reprendre l'utilisation du THS pendant l'étude sans utiliser de méthode contraceptive. Potentiel de procréation, a un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant le début des médicaments à l'étude, pendant la période de dépistage, et accepte d'utiliser l'une des méthodes de contraception expliquées par l'investigateur/la personne désignée du dépistage jusqu'à quatre semaines après la dernière dose d'afuresertib ou de carfilzomib
• Les sujets masculins avec des partenaires féminines en âge de procréer doivent avoir subi une vasectomie antérieure ou accepter d'utiliser l'une des méthodes de contraception expliquées par l'investigateur/la personne désignée. Ce critère doit être suivi à partir du moment de la première dose des médicaments à l'étude jusqu'à 10 jours après la dernière dose d'afuresertib ou de carfilzomib

Critères d'exclusion : les sujets répondant à l'un des critères suivants ne doivent pas être inscrits à l'étude :

• Traitement antérieur par carfilzomib et/ou participation à un essai de phase 3 sur le carfilzomib
• Chimiothérapie, radiothérapie, immunothérapie ou autre traitement anti-myélome dans les 14 jours précédant la première dose de l'un des médicaments du régime combiné. De plus, toute toxicité liée au médicament doit avoir récupéré au grade 1 ou moins
• Utilisation d'un médicament expérimental dans les 14 jours ou cinq demi-vies, selon la période la plus courte, précédant la première dose de l'un des médicaments du régime combiné
• Antécédents d'une allogreffe de cellules souches
• Utilisation actuelle de médicaments interdits pendant le traitement par l'afuresertib
• Utilisation chronique actuelle de corticostéroïdes oraux, à l'exception des stéroïdes inhalés ou topiques
• Refus de suivre le mode de vie et les restrictions alimentaires
• Preuve d'hémorragie muqueuse ou interne
• Toxicité non résolue >=Grade 1 National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 4 (NCI-CTCAE, 2009) d'un traitement anticancéreux antérieur sauf alopécie et <=Grade 2 neuropathie périphérique
• Toute intervention chirurgicale majeure au cours des quatre dernières semaines
• Diabète de type 1
• Tout trouble médical, psychiatrique préexistant grave ou instable ou autre condition (y compris les anomalies de laboratoire) qui pourrait interférer avec la sécurité du sujet, l'obtention du consentement éclairé ou la conformité aux procédures de l'étude
• Fonction cardiaque altérée ou maladies cardiaques cliniquement significatives, y compris l'une des suivantes : insuffisance cardiaque de classe II, III ou IV, telle que définie par le système de classification fonctionnelle de la New York Heart Association ; angine de poitrine incontrôlée; maladie péricardique cliniquement significative ; arythmies ventriculaires sévères non contrôlées, maladie du sinus ou signes électrocardiographiques d'ischémie aiguë ou d'anomalies du système de conduction de grade 3, sauf si le sujet porte un stimulateur cardiaque. Avant l'entrée à l'étude, toute anomalie de l'ECG lors du dépistage doit être documentée par l'investigateur comme n'étant pas médicalement pertinente. Autres anomalies ECG cliniquement significatives, y compris bloc auriculo-ventriculaire (AV) du deuxième degré (type II) ou du 3e degré ; antécédents d'infarctus du myocarde, de syndromes coronariens aigus (y compris l'angor instable), d'angioplastie coronarienne ou de pose d'un stent ou d'un pontage dans les six mois suivant le dépistage ; hypertension pulmonaire
• Infection active connue nécessitant un traitement antibiotique parentéral ou oral
• Les tumeurs malignes antérieures ou concomitantes sont autorisées s'il est clair que l'autre tumeur ne contribue pas à la maladie du sujet. Le sujet ne doit pas recevoir de thérapie active, autre qu'hormonothérapie, pour cette maladie et la maladie doit être considérée comme médicalement stable depuis au moins 2 ans.
• Femelle gestante ou allaitante
• Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
• Sujets positifs à l'antigène de surface de l'hépatite B (HbSAg). Les sujets avec un test positif pour les anticorps de l'hépatite C (VHC) sont exclus, quelle que soit leur charge virale. Si l'anticorps de l'hépatite C est positif, un test de confirmation par immunotransfert recombinant (RIBA) peut être effectué. Si le test RIBA est négatif, le sujet est éligible à l'étude