Tutkimus, joka suoritettiin potilailla, joilla on uusiutunut/refraktorinen multippeli myelooma (MM); määrittää afuresertibin annos yhdessä karfiltsomibin kanssa (osa 1) ja tutkia yhdistelmän turvallisuutta, farmakokineettistä ja kliinistä aktiivisuutta verrattuna pelkkään karfiltsomibiin (osa 2)

Sisällyttämiskriteerit:

• Annettu allekirjoitettu kirjallinen tietoinen suostumus, joka sisältää suostumuslomakkeessa lueteltujen vaatimusten ja rajoitusten noudattamisen
• Histologisesti vahvistettu MM-diagnoosi
• Hän on saanut vähintään kaksi aikaisempaa hoitoa, mukaan lukien bortetsomibi ja immunomoduloiva aine, ja osoitti taudin etenemisen viimeisen hoidon aikana tai 60 päivän sisällä sen jälkeen. Osassa 2 mainituilla koehenkilöillä on myös oltava mitattavissa oleva sairaus, joka määritellään siten, että sillä on vähintään yksi seuraavista: Seerumin M-proteiini >=0,5 grammaa/desilitra (g/dl) (>=5 grammaa/litra [g/l]), virtsan M-proteiini -proteiini >=200 mg/24 tunti (h), seerumivapaa kevytketju (FLC) -määritys: mukana FLC-taso >=10 mg/dl (>=100 mg/l) ja epänormaali seerumivapaiden kevytketjujen suhde (<0,26) tai >1,65), biopsialla todistettu plasmasytooma (pitäisi mitata 28 päivän kuluessa seulontakäynnistä)
• Mies tai nainen, 18 vuotta tai vanhempi
• Suorituskykypisteet 0 - 1 ECOG-asteikon (Eastern Cooperative Oncology Group) mukaan
• Pystyy nielemään ja säilyttämään suun kautta annetun tutkimushoidon, eikä hänellä ole kliinisesti merkittäviä maha-suolikanavan (GI) poikkeavuuksia, jotka voivat muuttaa imeytymistä, kuten imeytymishäiriö tai mahan ja/tai suoliston suuri resektio tai altistaa maha-suolikanavan haavaumalle
• Vain vaihtoehtoiselle käsivarrelle (100 mg) (jos avattu), halukkuus parilliseen luuytimen aspiraatioon ja biopsiaan ennen annosta ja sen jälkeen
• Seerumin paastoglukoosi <126 mg/dl (<7 millimoolia/litra [mmol/l]). Tutkittavien, joilla on aiemmin diagnosoitu tyypin 2 diabetes, on myös täytettävä seuraavat lisäkriteerit: Kontrolloitu diabetes >=6 kuukautta ennen ilmoittautumista, hemoglobiini A1c (HbA1c) = < 8 % seulontakäynnillä
• Riittävä elinjärjestelmän toiminta määritellään seuraavasti: Hematologinen: Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >=1,0 x 10/metri (m)^9/l, hemoglobiini >=8,0 g/dl, verihiutaleet >=50 x 10 m^9/l, Protrombiiniaika/Kansainvälinen normalisointisuhde (PT/INR) <=1,5; Maksa: kokonaisbilirubiini = < 1,5 X normaalin yläraja (ULN) (eristetty bilirubiini > 1,5 X ULN on hyväksyttävä, jos bilirubiini on fraktioitu ja suora bilirubiini < 35 %), aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) = < 1,5 X ULN, seerumin kalsiumkorjattu albumiinilla: = <12 mg/ml (=3 mmol/l); Sydän: Korjattu QT-ajan kesto (QTc) aika <470 millisekuntia (ms), vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) (Ekokardiogrammi [ECHO] tai monikerroksinen keräysskannaus [MUGA]) >=50%, munuaiset: seerumin kreatiniini <2,5 mg/ dL, arvioitu munuaiskerästen suodatusnopeus (GFR) tai 24 tunnin virtsan kreatiniinipuhdistuma >=30 ml/minuutti [min] (Arvioitu glomerulussuodatusnopeus lasketaan Munuaissairauden ruokavalion muutos [MDRD] -yhtälön avulla. Kun sekä laskettu että 24 tunnin kreatiniinipuhdistuma ovat saatavilla, käytetään 24 tunnin arvoa). Huomautus: Seulonnan aikana saatuja laboratoriotuloksia tulee käyttää kelpoisuuskriteerien määrittämiseen. Tilanteissa, joissa laboratoriotulokset ovat sallitun alueen ulkopuolella, tutkija voi halutessaan testata koehenkilön uudelleen ja myöhempää alueen sisällä olevaa seulontatulosta voidaan käyttää kelpoisuuden vahvistamiseen.
• Naispuolinen koehenkilö on oikeutettu osallistumaan, jos hän on ei-hedelmöitysikäinen. Naisten, jotka saavat hormonikorvaushoitoa (HRT) ja joiden vaihdevuosien tila on epävarma, on käytettävä jotakin ehkäisymenetelmää tutkijan/suunnittelijan ohjeiden mukaisesti, jos he haluavat jatkaa hormonikorvaushoitoaan tutkimuksen aikana. Muussa tapauksessa heidän on keskeytettävä hormonikorvaushoito, jotta postmenopausaalinen tila voidaan vahvistaa ennen tutkimukseen ilmoittautumista. Useimmissa hormonikorvaushoidon muodoissa hoidon lopettamisen ja veren oton välillä kuluu vähintään 2–4 viikkoa; tämä aikaväli riippuu hormonikorvaushoidon tyypistä ja annoksesta. Kun postmenopausaalinen tila on vahvistettu, he voivat jatkaa hormonikorvaushoidon käyttöä tutkimuksen aikana ilman ehkäisymenetelmää. raskaana olevalla, on negatiivinen seerumin raskaustesti 7 päivää ennen tutkimuslääkkeiden aloittamista seulontajakson aikana ja suostuu käyttämään jotakin tutkijan/suunnittelijan selittämistä ehkäisymenetelmistä seulonnasta neljään viikkoon viimeisen annoksen jälkeen afuresertibistä tai karfiltsomibista
• Miespuolisilla koehenkilöillä, joilla on hedelmällisessä iässä olevia naispuolisoita, on täytynyt olla aiemmin vasektomia tai he suostuvat käyttämään jotakin tutkijan/suunnittelijan selittämistä ehkäisymenetelmistä. Tätä kriteeriä on noudatettava ensimmäisestä tutkimuslääkeannoksesta 10 päivään viimeisen afuresertibi- tai karfiltsomibiannoksen jälkeen.

Poissulkemiskriteerit: Koehenkilöitä, jotka täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä, ei saa ilmoittautua tutkimukseen:

• Aiempi hoito karfiltsomibilla ja/tai osallistuminen mihin tahansa vaiheen 3 karfiltsomibitutkimukseen
• Kemoterapiaa, sädehoitoa, immunoterapiaa tai muuta myeloomaa ehkäisevää hoitoa 14 päivän sisällä ennen minkä tahansa yhdistelmähoidon ensimmäisen lääkkeen annosta. Lisäksi minkä tahansa lääkkeeseen liittyvän toksisuuden pitäisi olla palautunut asteeseen 1 tai alle
• Tutkimuslääkkeen käyttö 14 päivän tai viiden puoliintumisajan kuluessa, sen mukaan kumpi on lyhyempi, ennen minkä tahansa yhdistelmähoidon lääkkeen ensimmäistä annosta
• Allogeenisen kantasolusiirron historia
• Nykyinen kiellettyjen lääkkeiden käyttö afuresertibihoidon aikana
• Suun kautta otettavien kortikosteroidien nykyinen krooninen käyttö, lukuun ottamatta inhaloitavia tai paikallisia steroideja
• Haluttomuus noudattaa elämäntapa- ja ruokavaliorajoituksia
• Todisteet limakalvon tai sisäisestä verenvuodosta
• Ratkaisematon toksisuus >= Grade 1 National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, versio 4 (NCI-CTCAE, 2009) aiemmasta syövän vastaisesta hoidosta paitsi hiustenlähtö ja <=Grased 2 perifeerinen neuropatia
• Kaikki suuret leikkaukset viimeisen neljän viikon aikana
• Tyypin 1 diabetes mellitus
• Mikä tahansa vakava tai epävakaa olemassa oleva lääketieteellinen, psykiatrinen häiriö tai muu tila (mukaan lukien laboratoriopoikkeavuudet), joka voi häiritä tutkittavan turvallisuutta, tietoisen suostumuksen saamista tai tutkimusmenettelyjen noudattamista
• Sydämen vajaatoiminta tai kliinisesti merkittävät sydänsairaudet, mukaan lukien jokin seuraavista: Luokka II, III tai IV sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin toiminnallisen luokitusjärjestelmän määrittelemänä; hallitsematon angina pectoris; kliinisesti merkittävä perikardiaalinen sairaus; vakavat hallitsemattomat kammiorytmihäiriöt, sairas sinus-oireyhtymä tai elektrokardiografiset todisteet akuutista iskemiasta tai asteen 3 johtumisjärjestelmän poikkeavuuksista, ellei koehenkilöllä ole sydämentahdistinta. Ennen tutkimukseen tuloa tutkijan on dokumentoitava kaikki EKG:n poikkeamat seulonnassa, koska ne eivät ole lääketieteellisesti merkityksellisiä. Muut kliinisesti merkittävät EKG-poikkeavuudet, mukaan lukien toisen asteen (tyyppi II) tai 3. asteen eteiskammiokatkos (AV); anamneesissa sydäninfarkti, akuutit sepelvaltimon oireyhtymät (mukaan lukien epästabiili angina pectoris), sepelvaltimon angioplastia tai stentointi tai ohitusleikkaus kuuden kuukauden sisällä seulonnasta; keuhkoverenpainetauti
• Tunnettu aktiivinen infektio, joka vaatii parenteraalista tai oraalista antibioottihoitoa
• Aiemmat tai samanaikaiset pahanlaatuiset kasvaimet ovat sallittuja, jos on selvää, että toinen kasvain ei vaikuta potilaan sairauteen. Potilas ei saa saada muuta aktiivista hoitoa kuin hormonihoitoa tämän taudin vuoksi ja sairauden on katsottava olevan lääketieteellisesti vakaa vähintään 2 vuoden ajan.
• Raskaana oleva tai imettävä nainen
• Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio
• Potilaat, jotka ovat hepatiitti B -pinta-antigeenin (HbSAg) positiivisia. Koehenkilöt, joiden hepatiitti C (HCV) vasta-ainetesti on positiivinen, suljetaan pois viruskuormasta riippumatta. Jos hepatiitti C -vasta-aine on positiivinen, voidaan suorittaa vahvistava rekombinantti immunoblot-määritys (RIBA). Jos RIBA-testi on negatiivinen, tutkittava on kelvollinen tutkimukseen