儿科替莫西林药代动力学 (TEMOPEDI)

1. 简介 替莫西林是一种对革兰氏阴性菌有活性的 β-内酰胺类抗生素。 其谱涵盖肠杆菌科（包括许多产生 β-内酰胺酶的家族成员）、流感嗜血杆菌和奈瑟菌属 1,2，但不包括假单胞菌。 它目前已获准用于败血症、尿路感染 (UTI) 和下呼吸道感染。 3 还有证据表明其在治疗成人胆道感染方面具有临床疗效。 4,5 胆石症患者的替莫西林胆汁浓度可能比血清浓度高几倍，尽管它们也可能具有高度个体差异的特征。 6,7 此外，其较长的半衰期（4.5-5 小时）和革兰氏阴性谱使得替莫西林特别适用于治疗肝胆感染。 5 一项研究记录了替莫西林在该适应症中的疗效（16 名胆道感染患者；每日剂量为 2 克替莫西林）7。

近年来，由于产生超广谱 β-内酰胺酶 (ESBL) 的生物体引起的感染发生率增加，对该分子的兴趣大大增强，使其成为碳青霉烯类的备用药物。 8-10 替莫西林对肠杆菌科（包括大多数 ESBL 生产者）的 MIC 范围为 2 至 32 mg/L。 1,2 与所有 β-内酰胺类抗生素一样，游离药物浓度高于 MIC 的时间 (ƒT>MIC) 是与其疗效相关的重要 PK-PD 参数。 11 当 β-内酰胺抗生素浓度在给药间隔的 40% 至 50% 内不超过 MIC 时，β-内酰胺抗生素的功效可能会受到影响。 当使用 40% 的 ƒT>MIC 的截止值时，可用数据的蒙特卡洛模拟定义替莫西林的临床 PK/PD 断点为 8 至 16 mg/L。 11-13 可用的替莫西林药代动力学数据（分布、代谢和消除）来自对成人进行的研究。 它主要通过肾小球滤过和肾小管分泌以原形 (80%) 在尿液中排出。 3

关于替莫西林在儿童中的剂量和消除知之甚少。 替莫西林产品特性摘要建议儿童使用的日剂量为 25 - 50 mg/kg，14 但没有研究支持这一建议。 该剂量可能是由于假设成人体重为 70 公斤，典型的成人每日剂量 2-4 克按比例减少。 在文献中，替莫西林在儿科的使用主要是指其治疗尿路感染的临床疗效15,16 在目前的医院中，替莫西林还用于治疗疑似肝硬化儿科患者的胆管炎，以及作为儿童肝移植后的抗生素预防（均为标签外适应症）。 因此，迫切需要探索儿科人群中替莫西林的药代动力学和药效学，以便为适当的给药方案提供明确的指导。

二、学习目标

1. 替莫西林（总浓度和游离浓度）在 3 个儿科人群中的药代动力学 (PK) 特征：

   1. 因尿路感染需要抗生素治疗的儿童
   2. 由于怀疑胆管炎需要抗生素治疗的肝硬化儿童
   3. 肝移植后需要抗生素预防的儿童
2. 提议和制定可确保治疗浓度 (40% ƒT > MIC) 并优化治疗成功机会的给药方案。
3. 微生物菌株（如果可用）对替莫西林的 MIC 表征。

3. 患者选择标准 3.1 纳入标准

1.需要替莫西林的男性或女性患者

1. 用于治疗尿路感染，或
2. 用于治疗怀疑与肝硬化相关的胆管炎，或

3. 作为肝移植后的抗生素预防。 2. 至少住院 5 天的要求（不是出于社交或其他非医疗原因） 3. 开始接受替莫西林治疗时 6 个月至 3 岁的患者 4. 父母或法定代表能够提供书面证明根据 GCP 和当地监管要求的知情同意，在任何研究程序之前

   3.2 排除标准

   1. Ig-E介导的青霉素过敏
   2. 当前胆管炎发作时曾接受替莫西林治疗
   3. Alagille综合征的诊断
   4. 由于主要合并症，估计预期寿命 < 5 天
   5. 其他严重疾病，例如 HIV、需要其他抗生素的严重感染、恶性肿瘤
   6. 急性或慢性肾功能衰竭患者（eGFR < 30ml/min）
   7. 在纳入本研究前 30 天内参加过另一项研究的患者

   4. 研究计划 4.1 研究设计和计划 这是一项前瞻性、开放性、非干预性和单中心研究，将在比利时布鲁塞尔“Cliniques Universitaires St-Luc”的“Service de Gastro-entérologie pédiatrique”进行。 所有符合替莫西林治疗条件的患者都将接受评估并考虑纳入研究。

   对于 3 个儿科人群中的每一个，共有 30-35 名符合参与条件的患者将被纳入研究。 根据制造商的信息14，将使用每天 25 毫克/千克（在预防情况下）或 50 毫克/千克（在治疗情况下）的剂量，分为 2 次给药，并通过静脉途径给药。 将在治疗的第 1 天和第 4 天在给药后 0.5、2、4、8、12 小时抽取血样。 患者的医生将决定使用替莫西林的持续时间。

   试验的预期总持续时间为 1 年（如果患者入组缓慢，则更长；要纳入的患者数量：3 个儿科人群中的每一个 10-15 人；请参阅下一句以了解增加 15-20 人的理由每组患者在接受初始方案的修正案后）。

   对来自人群 b 和 c 的前 14 名患者的中期分析表明剂量太低，无法达到药效学目标。 已向 cliniques universitaires Saint Luc 的伦理委员会提交并接受了一项修正案（2019 年 8 月 26 日），每 8 小时给药 25 mg/kg。 该方案将用于新招募的患者。 这种新的给药方案将包括 15-20 名患者。

   4.2 研究程序 所有血液样本（每份 3 毫升）将从动脉或静脉导管中取出，并收集在无添加剂的血液试管中。 血液凝固后，它们将被离心，血清将被冷冻（-80°C）直到分析。 总浓度和游离浓度将通过经过验证的高压液相色谱-紫外检测 (HPLC-UV) 方法确定。 12,17

   此外，在研究期间将记录以下参数：替莫西林给药时间、患者体重、肾和肝功能标志物（包括总血清蛋白）、感染标志物、合并用药。

   5.统计

   使用非线性混合效应建模软件（NONMEM 7.3 版；ICON Development Solutions, Ellicott City, MD），使用非线性混合效应建模方法分析血清中的替莫西林浓度与时间数据。 然后将定义群体药代动力学模型，并使用蒙特卡罗模拟来模拟不同的给药方案，这将用于通过 MIC 计算游离浓度的目标实现概率 (40% ƒT>MIC)。 统计显着性定义为 P 值 < 0.05。 JMP 版本 11 软件（SAS Institute，Cary，NC，USA）将用于统计分析。 如果每个患者的临床分离株不可用，将考虑医院的 MIC 分布进行数据分析。

   6. 行政事项 试验将按照方案、赫尔辛基宣言中规定的原则、国际协调委员会 (ICH) 良好临床实践协调三方指南 (GCP) 以及按照与适用的监管要求。

   6.1 Institutional Review Board / Independent Ethics Committee 在方案、知情同意书和受试者信息表得到审查并获得当地机构审查委员会 (IRB) 或独立伦理委员会 (IEC) 的批准/赞成之前，不会启动试验.

   6.2 知情同意和受试者信息在受试者参与试验之前，将根据监管和法律要求从每个受试者的合法接受的代表处获得书面知情同意。 每个签名必须由每个签名者和知情同意书以及研究者保留的任何其他受试者信息表作为研究记录的一部分注明日期。 必须向受试者的合法授权代表提供知情同意书的签名副本和任何其他受试者信息。

   7. 时间范围：将在最多 18 个月内评估结果指标。