Farmacocinética da Temocilina em Pediatria (TEMOPEDI)

1. Introdução A temocilina é um antibiótico beta-lactâmico ativo contra bactérias Gram-negativas. Seu espectro abrange membros da família das Enterobacteriaceae (incluindo muitos dos produtores de beta-lactamases), Haemophilus influenzae e Neisseria spp 1,2, mas não Pseudomonas. Atualmente, está licenciado para uso em septicemia, infecção do trato urinário (ITUs) e infecção do trato respiratório inferior.3 Também há evidências de sua eficácia clínica no tratamento de infecções do trato biliar em adultos.4,5 Os níveis biliares de temocilina podem ser várias vezes superiores às concentrações séricas em pacientes com colelitíase, embora também possam ser caracterizados por alta variação interindividual.6,7 Além disso, sua meia-vida prolongada (4,5-5 horas) e seu espectro Gram-negativo tornam a temocilina particularmente adequada para o tratamento de infecções hepatobiliares.5 Um estudo documenta a eficácia da temocilina nesta indicação (16 pacientes com infecções do trato biliar; dose diária de 2g de temocilina).7

O interesse por essa molécula aumentou muito nos últimos anos devido ao aumento da incidência de infecções causadas por organismos produtores de beta-lactamases de espectro estendido (ESBL), tornando-a um fármaco poupador de carbapenêmicos.8-10 A temocilina apresenta MICs variando de 2 a 32 mg/L contra Enterobacteriaceae, incluindo a maioria dos produtores de ESBL.1,2 Como todos os antibióticos beta-lactâmicos, o tempo acima da MIC para concentrações de droga livre (ƒT>MIC) é o parâmetro PK-PD importante correlacionado com sua eficácia.11 Quando as concentrações do antibiótico beta-lactâmico não excedem a CIM em 40% a 50% do intervalo de dosagem, a eficácia de um antibiótico beta-lactâmico pode ser comprometida. Quando um corte de ƒT>MIC de 40% é usado, uma simulação de Monte-Carlo dos dados disponíveis define um ponto de interrupção clínico PK/PD de 8 a 16 mg/L para temocilina.11-13 Os dados farmacocinéticos disponíveis da temocilina (distribuição, metabolismo e eliminação) vêm de estudos realizados em adultos. É excretado principalmente inalterado (80%) na urina por filtração glomerular e secreção tubular.3

Pouco se sabe sobre a dosagem e eliminação da temocilina em crianças. O resumo das características do produto da temocilina propõe uma dose diária de 25 - 50 mg/kg para uso pediátrico,14 mas não há estudos que respaldem essa recomendação. Esta dose provavelmente surge da redução da dose diária típica de um adulto de 2-4 g, assumindo um peso adulto de 70 kg. Na literatura, o uso da temocilina em pediatria refere-se principalmente à sua eficácia clínica no tratamento de infecções do trato urinário.15,16 No presente hospital, a temocilina também é utilizada para o tratamento da suspeita de colangite em pacientes pediátricos cirróticos e como profilaxia antibiótica após transplante hepático em crianças (ambas as indicações off-label). Existe, portanto, uma necessidade premente de explorar a farmacocinética e a farmacodinâmica da temocilina na população pediátrica, a fim de fornecer orientações claras sobre um regime posológico adequado.

2. Objetivos do estudo

1. Caracterização da farmacocinética (PK) da temocilina (concentrações total e livre) em 3 populações pediátricas:

   1. crianças que necessitam de tratamento com antibióticos para infecções do trato urinário
   2. crianças cirróticas que necessitam de tratamento antibiótico devido à suspeita de colangite
   3. crianças que necessitam de profilaxia antibiótica após um transplante hepático
2. Proposta e desenvolvimento de esquema posológico que assegure concentrações terapêuticas (40% ƒT > MIC) e otimize as chances de sucesso do tratamento.
3. Caracterização de MICs de cepas microbiológicas (quando disponíveis) para temocilina.

3. Critérios para seleção de pacientes 3.1 Critérios de inclusão

1. Paciente do sexo masculino ou feminino que requer temocilina

1. para o tratamento de infecções do trato urinário, ou
2. para o tratamento da suspeita de colangite associada à cirrose, ou

3. como profilaxia antibiótica após um transplante hepático. 2. Exigência de hospitalização (não por motivos sociais ou outros não médicos) por pelo menos até 5 dias 3. Pacientes com idade de 6 meses - 3 anos no início do tratamento com temocilina 4. Pais ou representantes legais capazes de dar por escrito consentimento informado de acordo com o GCP e os requisitos regulamentares locais, antes de qualquer procedimento do estudo

   3.2 Critérios de Exclusão

   1. Alergia mediada por Ig-E às penicilinas
   2. Tratamento prévio com temocilina para o episódio atual de colangite
   3. Diagnóstico da síndrome de Alagille
   4. Expectativa de vida estimada de < 5 dias devido a comorbidades graves
   5. Outras doenças graves, por ex. HIV, infecções graves que requerem outros antibióticos, malignidade
   6. Pacientes com insuficiência renal aguda ou crônica (TFGe < 30ml/min)
   7. Pacientes que participaram de outro estudo < 30 dias antes da inclusão no presente estudo

   4. Plano de investigação 4.1 Desenho e plano do estudo Este é um estudo prospectivo, aberto, não intervencional e monocêntrico que será realizado no "Service de Gastro-entérologie pédiatrique" das "Cliniques Universitaires St-Luc" em Bruxelas, Bélgica. Todos os pacientes elegíveis para tratamento com temocilina serão avaliados e considerados para inclusão no estudo.

   Para cada uma das 3 populações pediátricas, um total de 30-35 pacientes elegíveis para participação serão incluídos no estudo. Segundo informações do fabricante14 será utilizada a dose de 25mg/kg (nos casos de profilaxia) ou 50mg/kg (nos casos de tratamento) por dia dividida em 2 administrações e administrada por via IV. Amostras de sangue serão coletadas no dia 1 e no dia 4 do tratamento em 0,5, 2, 4, 8, 12 horas após a administração da dose. O médico do paciente decidirá sobre a duração do uso da temocilina.

   A duração total esperada do estudo é de 1 ano (ou mais se a inclusão de pacientes for lenta; número de pacientes a serem incluídos: 10-15 para cada uma das 3 populações pediátricas; veja a próxima frase para uma justificativa da adição de 15-20 pacientes por grupo após aceitação de uma emenda ao protocolo inicial).

   Uma análise interina dos primeiros 14 pacientes das populações b e c sugeriu que a dose era muito baixa para atingir o alvo farmacodinâmico. Uma emenda foi submetida ao comitê de ética das cliniques universitaires Saint Luc e aceita (em 26/08/2019), para administrar 25 mg/kg a cada 8 horas. Este esquema será utilizado para os novos pacientes a serem recrutados. 15-20 pacientes serão incluídos neste novo regime de dosagem.

   4.2 Procedimentos do estudo Todas as amostras de sangue (3 mL cada) serão retiradas de um cateter arterial ou venoso e coletadas em tubos de sangue sem aditivos. Após a coagulação do sangue, eles serão centrifugados e o soro será congelado (-80°C) até a análise. A concentração total e a concentração livre serão determinadas por um método validado de cromatografia líquida de alta pressão - detecção ultravioleta (HPLC-UV).12,17

   Além disso, os seguintes parâmetros serão registrados durante o período do estudo: tempo de administração de temocilina, peso do paciente, marcadores de função renal e hepática (incluindo proteína sérica total), marcadores de infecção, medicamentos concomitantes.

   5. Estatísticas

   As concentrações de temocilina versus dados de tempo no soro serão analisadas usando uma abordagem de modelagem de efeitos mistos não lineares usando um software de modelagem de efeitos mistos não lineares (NONMEM versão 7.3; ICON Development Solutions, Ellicott City, MD). O modelo farmacocinético da população será então definido, e usado para simular diferentes regimes de dosagem com simulações de Monte Carlo, que serão usadas para calcular a probabilidade de atingimento do alvo (40% ƒT>MIC) para concentração livre por MIC. A significância estatística é definida como valor de P < 0,05. O software JMP versão 11 (SAS Institute, Cary, NC, EUA) será usado para análise estatística. Se os isolados clínicos de cada paciente não estiverem disponíveis, as distribuições MIC do hospital serão consideradas para análise de dados.

   6. Questões Administrativas O estudo será realizado de acordo com o protocolo, os princípios estabelecidos na Declaração de Helsinque, de acordo com a Diretriz Tripartite Harmonizada para Boas Práticas Clínicas (GCP) do Comitê Internacional de Harmonização (ICH) e de acordo com com os requisitos regulamentares aplicáveis.

   6.1 Conselho de Revisão Institucional/Comitê de Ética Independente O estudo não será iniciado antes que o protocolo e o consentimento informado e o formulário de informações do sujeito tenham sido revisados ​​e tenham recebido aprovação/parecer favorável do Conselho de Revisão Institucional (IRB) local ou de um Comitê de Ética Independente (IEC) .

   6.2 Consentimento informado e informações do sujeito Antes da participação do sujeito no ensaio, será obtido consentimento informado por escrito de cada representante legalmente aceito do sujeito de acordo com os requisitos regulamentares e legais. Cada assinatura deve ser datada por cada signatário e o consentimento informado e qualquer formulário adicional de informações do sujeito retido pelo investigador como parte dos registros do estudo. Uma cópia assinada do consentimento informado e qualquer informação adicional do sujeito deve ser entregue ao representante legalmente autorizado do sujeito.

   7. Prazo: A medida de resultado será avaliada no prazo máximo de 18 meses.