Temocillin Pharmacokinetics in Peediatrics (TEMOPEDI)

1. Inledning Temocillin är ett betalaktamantibiotikum som är aktivt mot gramnegativa bakterier. Dess spektrum täcker familjemedlemmar av Enterobacteriaceae (inklusive många av de som producerar betalaktamaser), Haemophilus influenzae och Neisseria spp 1,2, men inte Pseudomonas. Det är för närvarande licensierat för användning vid septikemi, urinvägsinfektion (UVI) och nedre luftvägsinfektion.3 Det finns också bevis på dess kliniska effekt vid behandling av gallvägsinfektioner hos vuxna.4,5 Temocillin gallanivåer kan vara flera gånger överlägsna serumkoncentrationer hos patienter med kolelitiasis, även om de också kan karakteriseras av hög interindividuell variation.6,7 Dessutom gör dess förlängda halveringstid (4,5-5 timmar) och dess gramnegativa spektrum temocillin särskilt lämpat för behandling av lever- och gallinfektioner.5 En studie dokumenterar effekten av temocillin vid denna indikation (16 patienter med gallvägsinfektioner; daglig dos på 2 g temocillin).7

Intresset för denna molekyl har ökat avsevärt under de senaste åren på grund av den ökade förekomsten av infektioner orsakade av organismer som producerar beta-laktamaser med utökat spektrum (ESBL), vilket gör att den har blivit ett sparande läkemedel mot karbapenemer.8-10 Temocillin presenterar MIC som sträcker sig från 2 till 32 mg/L mot Enterobacteriaceae, inklusive de flesta ESBL-producenter.1,2 Liksom alla betalaktamantibiotika är tiden över MIC för koncentrationer av fria läkemedel (ƒT>MIC) den viktiga PK-PD-parametern som korrelerar med dess effektivitet.11 När koncentrationerna av betalaktamantibiotika inte överstiger MIC under 40 % till 50 % av doseringsintervallet, kan effekten av ett betalaktamantibiotikum äventyras. När en cut-off av en ƒT>MIC på 40 % används, definierar en Monte-Carlo-simulering av tillgängliga data en klinisk PK/PD-brytpunkt på 8 till 16 mg/L för temocillin.11-13 Tillgängliga farmakokinetiska data för temocillin (distribution, metabolism och eliminering) kommer från studier utförda på vuxna. Det utsöndras huvudsakligen oförändrat (80 %) i urinen genom glomerulär filtration och tubulär sekretion.3

Lite är känt om dosering och eliminering av temocillin hos barn. Produktresumén för temocillin föreslår en daglig dos på 25 - 50 mg/kg för pediatrisk användning,14 men det finns inga studier som stödjer denna rekommendation. Denna dos härrör troligen från att minska den typiska dagliga dosen för vuxna på 2-4 g under antagande av en vuxenvikt på 70 kg. I litteraturen avser användningen av temocillin inom pediatrik huvudsakligen dess kliniska effekt vid behandling av urinvägsinfektioner.15,16 På det nuvarande sjukhuset används temocillin även för behandling av misstanke om kolangit hos barn med cirrose, och som antibiotikaprofylax efter en levertransplantation hos barn (båda off-label indikationer). Det finns därför ett trängande behov av att utforska farmakokinetiken och farmakodynamiken för temocillin i den pediatriska populationen för att ge tydlig vägledning om en lämplig doseringsregim.

2. Studiemål

1. Karakterisering av farmakokinetiken (PK) för temocillin (totala och fria koncentrationer) i 3 pediatriska populationer:

   1. barn som behöver antibiotikabehandling för urinvägsinfektioner
   2. cirrotiska barn som behöver antibiotikabehandling på grund av misstanke om kolangit
   3. barn som behöver antibiotikaprofylax efter en levertransplantation
2. Förslag och utveckling av ett doseringsschema som kan säkerställa terapeutiska koncentrationer (40 % ƒT > MIC) och optimera behandlingens chanser att lyckas.
3. Karakterisering av MIC för mikrobiologiska stammar (när sådana finns) till temocillin.

3. Kriterier för patienters urval 3.1 Inklusionskriterier

1. Manlig eller kvinnlig patient som behöver temocillin

1. för behandling av urinvägsinfektioner, eller
2. för behandling av misstanke om kolangit i samband med cirros, eller

3. som antibiotikaprofylax efter en levertransplantation. 2. Krav på sjukhusvistelse (ej av sociala eller andra icke-medicinska skäl) i minst upp till 5 dagar 3. Patienter i åldern 6 månader - 3 år i början av behandlingen med temocillin 4. Föräldrar eller juridiska ombud kan ge skriftligt informerat samtycke i enlighet med GCP och lokala regulatoriska krav, innan någon studieprocedur påbörjas

   3.2 Uteslutningskriterier

   1. Ig-E-medierad allergi mot penicilliner
   2. Tidigare behandling med temocillin för den aktuella kolangitepisoden
   3. Diagnos av Alagilles syndrom
   4. Beräknad livslängd < 5 dagar på grund av allvarliga komorbida tillstånd
   5. Andra allvarliga sjukdomar, t.ex. HIV, allvarliga infektioner som kräver andra antibiotika, malignitet
   6. Patienter med akut eller kronisk njursvikt (eGFR < 30 ml/min)
   7. Patienter som deltagit i en annan studie < 30 dagar innan inkludering i den aktuella studien

   4. Undersökningsplan 4.1 Studiens design och plan Detta är en prospektiv, öppen, icke-interventionell och monocentrisk studie som kommer att äga rum vid "Service de Gastro-entérologie pédiatrique" vid "Cliniques Universitaires St-Luc" i Bryssel, Belgien. Alla patienter som är kvalificerade för behandling med temocillin kommer att utvärderas och övervägas för inkludering i studien.

   För var och en av de tre pediatriska populationerna kommer totalt 30-35 patienter som är kvalificerade för deltagande att inkluderas i studien. Enligt tillverkarens information14 kommer en dos på 25 mg/kg (vid profylax) eller 50 mg/kg (vid behandling) per dag fördelat på 2 administreringar att användas och administreras som intravenöst. Blodprov kommer att tas på dag 1 och dag 4 av behandlingen 0,5, 2, 4, 8, 12 timmar efter administrering av dosen. Patientens läkare kommer att besluta om hur länge temocillin ska användas.

   Den förväntade totala varaktigheten av prövningen är 1 år (eller mer om patientregistreringen är långsam; antal patienter som ska inkluderas: 10-15 för var och en av de 3 pediatriska populationerna; se nästa mening för en motivering av tillägget av 15-20 patienter per grupp efter godkännande av en ändring av det ursprungliga protokollet).

   En interimsanalys av de första 14 patienterna från populationerna b och c antydde att dosen var för låg för att nå det farmakodynamiska målet. En ändring har lämnats till den etiska kommittén för cliniques universitaires Saint Luc och godkändes (den 26/08/2019), att administrera 25 mg/kg var 8:e timme. Detta system kommer att användas för de nya patienterna som ska rekryteras. 15-20 patienter kommer att inkluderas i denna nya doseringsregim.

   4.2 Studieprocedurer Alla blodprover (3mL vardera) kommer att tas från en arteriell eller venös kateter och samlas in i blodrör utan tillsatsämnen. Efter blodkoagulering kommer de att centrifugeras och serumet fryses (-80°C) fram till analys. Total koncentration och fri koncentration kommer att bestämmas med en validerad högtrycksvätskekromatografi-Ultra Violet-detektionsmetod (HPLC-UV).12,17

   Dessutom kommer följande parametrar att registreras under studieperioden: tid för administrering av temocillin, patientens vikt, njur- och leverfunktionsmarkörer (inklusive totalt serumprotein), infektionsmarkörer, samtidig medicinering.

   5. Statistik

   Temocillinkoncentrationerna kontra tidsdata i serum kommer att analyseras med hjälp av en icke-linjär modellering av blandade effekter med hjälp av en icke-linjär modelleringsprogramvara med blandade effekter (NONMEM version 7.3; ICON Development Solutions, Ellicott City, MD). Den farmakokinetiska populationsmodellen kommer sedan att definieras och användas för att simulera olika doseringsregimer med Monte Carlo-simuleringar, som kommer att användas för att beräkna sannolikheten för måluppfyllelse (40 % ƒT>MIC) för fri koncentration med MIC. Statistisk signifikans definieras som ett P-värde på < 0,05. Programvaran JMP version 11 (SAS Institute, Cary, NC, USA) kommer att användas för statistisk analys. Om de kliniska isolaten för varje patient inte är tillgängliga, kommer sjukhusets MIC-fördelningar att övervägas för dataanalys.

   6. Administrativa frågor Rättegången kommer att genomföras i enlighet med protokollet, de principer som fastställs i Helsingforsdeklarationen, i enlighet med International Committee on Harmonization (ICH) Harmonized Tripartite Guideline for Good Clinical Practice (GCP) och i enlighet med med tillämpliga myndighetskrav.

   6.1 Institutionell granskningsnämnd/oberoende etisk kommitté Försöket kommer inte att inledas innan protokollet och formuläret för informerat samtycke och ämnesinformation har granskats och fått godkännande/positivt yttrande från den lokala institutionella granskningsnämnden (IRB) eller en oberoende etisk kommitté (IEC) .

   6.2 Informerat samtycke och ämnesinformation Innan försökspersonen deltar i rättegången kommer skriftligt informerat samtycke att erhållas från varje försökspersons juridiskt accepterade representant i enlighet med regulatoriska och juridiska krav. Varje signatur måste dateras av varje undertecknare och det informerade samtycket och eventuella ytterligare formulär för ämnesinformation bevaras av utredaren som en del av studien. En undertecknad kopia av det informerade samtycket och eventuell ytterligare ämnesinformation måste lämnas till försökspersonens juridiskt auktoriserade representant.

   7. Tidsram: Resultatmått kommer att bedömas inom högst 18 månader.