Temocillin farmakokinetikk i pediatri (TEMOPEDI)

1. Introduksjon Temocillin er et beta-laktam antibiotikum som er aktivt mot gramnegative bakterier. Spekteret dekker familiemedlemmer av Enterobacteriaceae (inkludert mange av de som produserer beta-laktamaser), Haemophilus influenzae og Neisseria spp 1,2, men ikke Pseudomonas. Det er for tiden lisensiert for bruk ved septikemi, urinveisinfeksjon (UTI) og nedre luftveisinfeksjon.3 Det er også bevis på dens kliniske effekt ved behandling av galleveisinfeksjoner hos voksne.4,5 Temocillin gallenivåer kan være flere ganger overlegne serumkonsentrasjoner hos pasienter med kolelithiasis, selv om de også kan karakteriseres av høy interindividuell variasjon.6,7 I tillegg gjør dets forlengede halveringstid (4,5-5 timer) og dets gramnegative spektrum temocillin spesielt egnet for behandling av hepatobiliære infeksjoner.5 En studie dokumenterer effekten av temocillin ved denne indikasjonen (16 pasienter med galleveisinfeksjoner; daglig dose på 2 g temocillin).7

Interessen for dette molekylet har blitt kraftig forbedret de siste årene på grunn av den økte forekomsten av infeksjoner forårsaket av organismer som produserer utvidede spektrum beta-laktamaser (ESBL), noe som gjør det til å bli et sparemiddel for karbapenemer.8-10 Temocillin presenterer MIC-er fra 2 til 32 mg/L mot Enterobacteriaceae, inkludert de fleste ESBL-produsenter.1,2 Som alle betalaktamantibiotika er tiden over MIC for frie legemiddelkonsentrasjoner (ƒT>MIC) den viktige PK-PD-parameteren som korrelerer med dens effektivitet.11 Når konsentrasjonen av betalaktamantibiotika ikke overskrider MIC i 40 % til 50 % av doseringsintervallet, kan effekten av et betalaktamantibiotikum bli kompromittert. Når en grenseverdi på en ƒT>MIC på 40 % brukes, definerer en Monte-Carlo-simulering av tilgjengelige data et klinisk PK/PD-bruddpunkt på 8 til 16 mg/L for temocillin.11-13 De tilgjengelige farmakokinetikkdataene for temocillin (distribusjon, metabolisme og eliminasjon) kommer fra studier utført på voksne. Det skilles hovedsakelig ut uendret (80 %) i urinen ved glomerulær filtrasjon og tubulær sekresjon.3

Lite er kjent om dosering og eliminering av temocillin hos barn. Sammendraget av produktegenskaper for temocillin foreslår en daglig dose på 25 - 50 mg/kg for pediatrisk bruk14, men det er ingen studier som støtter denne anbefalingen. Denne dosen oppstår sannsynligvis fra nedskalering av den typiske daglige dosen for voksne på 2-4 g forutsatt en voksenvekt på 70 kg. I litteraturen refererer bruken av temocillin i pediatrien hovedsakelig til dets kliniske effekt ved behandling av urinveisinfeksjoner.15,16 På det nåværende sykehuset brukes temocillin også til behandling av mistanke om kolangitt hos cirrhotiske pediatriske pasienter, og som antibiotikaprofylakse etter en levertransplantasjon hos barn (begge off-label indikasjoner). Det er derfor et presserende behov for å utforske farmakokinetikken og farmakodynamikken til temocillin i den pediatriske populasjonen, for å gi klare veiledninger om et passende doseringsregime.

2. Studiemål

1. Karakterisering av farmakokinetikken (PK) til temocillin (totale og frie konsentrasjoner) i 3 pediatriske populasjoner:

   1. barn som trenger antibiotikabehandling for urinveisinfeksjoner
   2. cirrhotiske barn som trenger antibiotikabehandling på grunn av mistanke om kolangitt
   3. barn som trenger antibiotikaprofylakse etter en levertransplantasjon
2. Forslag og utvikling av en doseringsplan som kan sikre terapeutiske konsentrasjoner (40 % ƒT > MIC) og optimere behandlingssjanser for suksess.
3. Karakterisering av MIC-er av mikrobiologiske stammer (når tilgjengelig) til temocillin.

3. Kriterier for pasientvalg 3.1 Inklusjonskriterier

1. Mannlig eller kvinnelig pasient som trenger temocillin

1. for behandling av urinveisinfeksjoner, eller
2. for behandling av mistanke om kolangitt assosiert med cirrhose, eller

3. som antibiotikaprofylakse etter en levertransplantasjon. 2. Krav om sykehusinnleggelse (ikke av sosiale eller andre ikke-medisinske årsaker) i minst inntil 5 dager 3. Pasienter i alderen 6 måneder - 3 år ved begynnelsen av behandlingen med temocillin 4. Foreldre eller juridiske representanter kan gi skriftlig informert samtykke i samsvar med GCP og lokale forskriftskrav, før enhver studieprosedyre

   3.2 Eksklusjonskriterier

   1. Ig-E-mediert allergi mot penicilliner
   2. Tidligere behandling med temocillin for den aktuelle kolangittepisoden
   3. Diagnose av Alagille syndrom
   4. Estimert forventet levetid på < 5 dager på grunn av alvorlige komorbide tilstander
   5. Andre alvorlige sykdommer, f.eks. HIV, alvorlige infeksjoner som krever andre antibiotika, malignitet
   6. Pasienter med akutt eller kronisk nyresvikt (eGFR < 30 ml/min)
   7. Pasienter som har deltatt i en annen studie < 30 dager før inkludering i denne studien

   4. Undersøkelsesplan 4.1 Studiedesign og plan Dette er en prospektiv, åpen, ikke-intervensjonell og monosentrisk studie som vil finne sted ved "Service de Gastro-entérologie pédiatrique" til "Cliniques Universitaires St-Luc" i Brussel, Belgia. Alle pasienter som er kvalifisert for behandling med temocillin vil bli evaluert og vurdert for inkludering i studien.

   For hver av de 3 pediatriske populasjonene vil totalt 30-35 pasienter som er kvalifisert for deltakelse bli inkludert i studien. I henhold til produsentens informasjon14 vil en dose på 25 mg/kg (i tilfeller av profylakse) eller 50 mg/kg (i tilfeller av behandling) per dag fordelt på 2 administrasjoner bli brukt og administrert ved IV-vei. Blodprøver vil bli tatt på dag 1 og dag 4 av behandlingen 0,5, 2, 4, 8, 12 timer etter doseadministrasjon. Pasientens lege vil bestemme varigheten av bruken av temocillin.

   Den forventede totale varigheten av studien er 1 år (eller mer hvis pasientregistreringen er langsom; antall pasienter som skal inkluderes: 10-15 for hver av de 3 pediatriske populasjonene; se neste setning for en begrunnelse for tillegg av 15-20 pasienter per gruppe etter aksept av en endring av den opprinnelige protokollen).

   En interimanalyse av de første 14 pasientene fra populasjonene b og c antydet at dosen var for lav til å nå det farmakodynamiske målet. En endring har blitt sendt til den etiske komiteen til cliniques universitaires Saint Luc og akseptert (26.08.2019), for å administrere 25 mg/kg hver 8. time. Denne ordningen skal brukes for de nye pasientene som skal rekrutteres. 15-20 pasienter vil bli inkludert i dette nye doseringsregimet.

   4.2 Studieprosedyrer Alle blodprøver (3 ml hver) vil bli tatt fra et arterielt eller venøst ​​kateter og samles i additivfrie blodrør. Etter blodkoagulering vil de sentrifugeres og serumet fryses (-80°C) frem til analyse. Total konsentrasjon og fri konsentrasjon vil bli bestemt ved hjelp av en validert høytrykksvæskekromatografi-ultrafiolett deteksjonsmetode (HPLC-UV).12,17

   I tillegg vil følgende parametere bli registrert i løpet av studieperioden: tidspunkt for administrering av temocillin, pasientens vekt, nyre- og leverfunksjonsmarkører (inkludert totalt serumprotein), infeksjonsmarkører, samtidige medisiner.

   5. Statistikk

   Temocillinkonsentrasjonene versus tidsdata i serum vil bli analysert ved å bruke en ikke-lineær modellering med blandede effekter ved bruk av en ikke-lineær Mixed-Effects Modeling-programvare (NONMEM versjon 7.3; ICON Development Solutions, Ellicott City, MD). Den farmakokinetiske populasjonsmodellen vil deretter bli definert og brukt til å simulere forskjellige doseringsregimer med Monte Carlo-simuleringer, som vil bli brukt for å beregne sannsynligheten for måloppnåelse (40 % ƒT>MIC) for fri konsentrasjon ved hjelp av MIC. Statistisk signifikans er definert som P-verdi på < 0,05. JMP versjon 11 programvare (SAS Institute, Cary, NC, USA) vil bli brukt for statistisk analyse. Hvis de kliniske isolatene for hver pasient ikke er tilgjengelige, vil MIC-fordelingene til sykehuset bli vurdert for dataanalyse.

   6. Administrative saker Forsøket vil bli utført i samsvar med protokollen, prinsippene fastsatt i Helsinki-erklæringen, i samsvar med International Committee on Harmonization (ICH) Harmonized Tripartite Guideline for Good Clinical Practice (GCP) og i henhold til med gjeldende forskriftskrav.

   6.1 Institusjonell vurderingskomité / Uavhengig etisk komité Forsøket vil ikke startes før protokollen og skjemaet for informert samtykke og emneinformasjon er gjennomgått og mottatt godkjenning / positiv uttalelse fra det lokale institusjonelle revisjonsutvalget (IRB) eller en uavhengig etisk komité (IEC) .

   6.2 Informert samtykke og subjektinformasjon Før forsøksperson deltar i rettssaken, vil skriftlig informert samtykke innhentes fra hver enkelt forsøkspersons lovlig aksepterte representant i henhold til regulatoriske og juridiske krav. Hver signatur må dateres av hver underskriver, og det informerte samtykket og eventuelle tilleggsopplysninger om emnet skal beholdes av etterforskeren som en del av studieregistrene. En signert kopi av det informerte samtykket og eventuell tilleggsinformasjon om emnet må gis til emnets juridisk autoriserte representant.

   7. Tidsramme: Resultatmål vil bli vurdert innen maksimalt 18 måneder.