Temocillin-Pharmakokinetik in der Pädiatrie (TEMOPEDI)

1. Einleitung Temocillin ist ein Beta-Lactam-Antibiotikum, das gegen gramnegative Bakterien wirkt. Sein Spektrum umfasst Familienmitglieder der Enterobacteriaceae (darunter viele Betalaktamasen produzierende), Haemophilus influenzae und Neisseria spp 1,2, aber nicht Pseudomonas. Es ist derzeit zur Anwendung bei Blutvergiftung, Harnwegsinfektionen (HWI) und Infektionen der unteren Atemwege zugelassen.3 Es gibt auch Hinweise auf seine klinische Wirksamkeit bei der Behandlung von Gallenwegsinfektionen bei Erwachsenen.4,5 Die Gallenspiegel von Temocillin können die Serumkonzentrationen bei Patienten mit Cholelithiasis um ein Vielfaches übersteigen, obwohl sie auch durch hohe interindividuelle Schwankungen gekennzeichnet sein können.6,7 Darüber hinaus ist Temocillin aufgrund seiner verlängerten Halbwertszeit (4,5-5 Stunden) und seines gramnegativen Spektrums besonders geeignet für die Behandlung von hepatobiliären Infektionen.5 Eine Studie dokumentiert die Wirksamkeit von Temocillin in dieser Indikation (16 Patienten mit Gallenwegsinfektionen; Tagesdosis von 2 g Temocillin).7

Das Interesse an diesem Molekül hat in den letzten Jahren stark zugenommen aufgrund der zunehmenden Inzidenz von Infektionen, die durch Organismen verursacht werden, die Extended-Spectrum-Beta-Laktamasen (ESBL) produzieren, wodurch es zu einem Ersatzmedikament für Carbapeneme geworden ist.8-10 Temocillin weist MICs im Bereich von 2 bis 32 mg/L gegen Enterobacteriaceae auf, einschließlich der meisten ESBL-Produzenten.1,2 Wie bei allen Beta-Lactam-Antibiotika ist die Zeit über der MHK für freie Wirkstoffkonzentrationen (ƒT>MHK) der wichtige PK-PD-Parameter, der mit seiner Wirksamkeit korreliert.11 Wenn die Konzentrationen des Beta-Lactam-Antibiotikums die MHK für 40 % bis 50 % des Dosierungsintervalls nicht überschreiten, kann die Wirksamkeit eines Beta-Lactam-Antibiotikums beeinträchtigt sein. Wenn ein Grenzwert von ƒT>MIC von 40 % verwendet wird, definiert eine Monte-Carlo-Simulation der verfügbaren Daten einen klinischen PK/PD-Grenzwert von 8 bis 16 mg/l für Temocillin.11-13 Die verfügbaren Daten zur Pharmakokinetik von Temocillin (Verteilung, Metabolismus und Elimination) stammen aus Studien, die an Erwachsenen durchgeführt wurden. Es wird hauptsächlich unverändert (80 %) im Urin durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion ausgeschieden.3

Über die Dosierung und Ausscheidung von Temocillin bei Kindern ist wenig bekannt. Die Fachinformation von Temocillin schlägt eine Tagesdosis von 25 – 50 mg/kg für die pädiatrische Anwendung vor,14 aber es gibt keine Studien, die diese Empfehlung stützen. Diese Dosis ergibt sich wahrscheinlich aus einer Verkleinerung der typischen Tagesdosis für Erwachsene von 2-4 g bei einem angenommenen Erwachsenengewicht von 70 kg. In der Literatur bezieht sich die Verwendung von Temocillin in der Pädiatrie hauptsächlich auf seine klinische Wirksamkeit bei der Behandlung von Harnwegsinfektionen.15,16 Im jetzigen Krankenhaus wird Temocillin auch zur Behandlung bei Verdacht auf Cholangitis bei pädiatrischen Patienten mit Zirrhose und als Antibiotika-Prophylaxe nach einer Lebertransplantation bei Kindern (beides Off-Label-Indikationen) eingesetzt. Es besteht daher ein dringender Bedarf, die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Temocillin bei Kindern und Jugendlichen zu untersuchen, um eine klare Anleitung für ein geeignetes Dosierungsschema zu geben.

2. Studienziele

1. Charakterisierung der Pharmakokinetik (PK) von Temocillin (Gesamt- und freie Konzentrationen) in 3 pädiatrischen Populationen:

   1. Kinder, die wegen Harnwegsinfektionen eine antibiotische Behandlung benötigen
   2. Kinder mit Zirrhose, die aufgrund des Verdachts auf Cholangitis eine antibiotische Behandlung benötigen
   3. Kinder, die nach einer Lebertransplantation eine Antibiotikaprophylaxe benötigen
2. Vorschlag und Entwicklung eines Dosierungsplans, der therapeutische Konzentrationen (40 % ƒT > MHK) gewährleisten und die Erfolgsaussichten der Behandlung optimieren kann.
3. Charakterisierung der MHK mikrobiologischer Stämme (falls verfügbar) gegenüber Temocillin.

3. Kriterien für die Patientenauswahl 3.1 Einschlusskriterien

1. Männlicher oder weiblicher Patient, der Temocillin benötigt

1. zur Behandlung von Harnwegsinfektionen, oder
2. zur Behandlung bei Verdacht auf Cholangitis in Verbindung mit Zirrhose oder

3. als Antibiotika-Prophylaxe nach einer Lebertransplantation. 2. Erfordernis eines stationären Aufenthaltes (nicht aus sozialen oder anderen nicht-medizinischen Gründen) für mindestens bis zu 5 Tagen 3. Patienten im Alter von 6 Monaten - 3 Jahren zu Beginn der Behandlung mit Temocillin 4. Schriftlich befähigte Eltern oder gesetzliche Vertreter Einverständniserklärung gemäß GCP und lokalen behördlichen Anforderungen vor jedem Studienverfahren

   3.2 Ausschlusskriterien

   1. Ig-E-vermittelte Allergie gegen Penicilline
   2. Frühere Behandlung mit Temocillin für die aktuelle Cholangitis-Episode
   3. Diagnose des Alagille-Syndroms
   4. Geschätzte Lebenserwartung von < 5 Tagen aufgrund schwerer Komorbiditäten
   5. Andere schwere Erkrankungen, z. HIV, schwere Infektionen, die andere Antibiotika erfordern, bösartige Erkrankungen
   6. Patienten mit akutem oder chronischem Nierenversagen (eGFR < 30 ml/min)
   7. Patienten, die < 30 Tage vor Einschluss in die vorliegende Studie an einer anderen Studie teilgenommen haben

   4. Untersuchungsplan 4.1 Studiendesign und -plan Dies ist eine prospektive, offene, nicht-interventionelle und monozentrische Studie, die am „Service de Gastro-entérologie pédiatrique“ der „Cliniques Universitaires St-Luc“ in Brüssel, Belgien, durchgeführt wird. Alle Patienten, die für eine Behandlung mit Temocillin in Frage kommen, werden bewertet und für die Aufnahme in die Studie in Betracht gezogen.

   Für jede der 3 pädiatrischen Populationen werden insgesamt 30-35 Patienten in die Studie aufgenommen, die für eine Teilnahme in Frage kommen. Gemäß den Angaben des Herstellers14 wird eine Dosis von 25 mg/kg (bei Prophylaxe) oder 50 mg/kg (bei Behandlung) pro Tag, aufgeteilt auf 2 Verabreichungen, verwendet und intravenös verabreicht. Blutproben werden an Tag 1 und Tag 4 der Behandlung 0,5, 2, 4, 8, 12 Stunden nach Verabreichung der Dosis entnommen. Der Arzt des Patienten entscheidet über die Dauer der Anwendung von Temocillin.

   Die erwartete Gesamtdauer der Studie beträgt 1 Jahr (oder mehr, wenn die Patientenrekrutierung langsam ist; Anzahl der einzuschließenden Patienten: 10–15 für jede der 3 pädiatrischen Populationen; siehe nächster Satz zur Begründung der Hinzufügung von 15–20 Patienten pro Gruppe nach Annahme einer Änderung des ursprünglichen Protokolls).

   Eine Zwischenanalyse der ersten 14 Patienten der Populationen b und c deutete darauf hin, dass die Dosis zu niedrig war, um das pharmakodynamische Ziel zu erreichen. Bei der Ethikkommission der Universitätskliniken Saint Luc wurde eine Änderung eingereicht und akzeptiert (am 26.08.2019), um alle 8 Stunden 25 mg/kg zu verabreichen. Dieses Schema wird für die neu zu rekrutierenden Patienten verwendet. 15-20 Patienten werden in dieses neue Dosierungsschema aufgenommen.

   4.2 Studienverfahren Alle Blutproben (jeweils 3 ml) werden einem arteriellen oder venösen Katheter entnommen und in zusatzstofffreien Blutröhrchen gesammelt. Nach der Blutgerinnung werden sie zentrifugiert und das Serum bis zur Analyse eingefroren (-80°C). Die Gesamtkonzentration und die freie Konzentration werden durch eine validierte Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie-Ultraviolett-Detektionsmethode (HPLC-UV) bestimmt.12,17

   Darüber hinaus werden im Studienzeitraum folgende Parameter erfasst: Zeitpunkt der Temocillin-Gabe, Gewicht des Patienten, Nieren- und Leberfunktionsmarker (einschließlich Gesamtserumprotein), Infektionsmarker, Begleitmedikation.

   5. Statistiken

   Die Daten der Temocillin-Konzentrationen im Vergleich zur Zeit im Serum werden unter Verwendung eines nichtlinearen Modellierungsansatzes mit gemischten Effekten unter Verwendung einer nichtlinearen Modellierungssoftware mit gemischten Effekten (NONMEM Version 7.3; ICON Development Solutions, Ellicott City, MD) analysiert. Das populationspharmakokinetische Modell wird dann definiert und verwendet, um verschiedene Dosierungsschemata mit Monte-Carlo-Simulationen zu simulieren, die zur Berechnung der Wahrscheinlichkeit der Zielerreichung (40 % ƒT>MHK) für die freie Konzentration durch MIC verwendet werden. Statistische Signifikanz ist definiert als P-Wert von < 0,05. Für die statistische Analyse wird die Software JMP Version 11 (SAS Institute, Cary, NC, USA) verwendet. Wenn die klinischen Isolate für jeden Patienten nicht verfügbar sind, werden die MHK-Verteilungen des Krankenhauses für die Datenanalyse berücksichtigt.

   6. Verwaltungsangelegenheiten Die Studie wird in Übereinstimmung mit dem Protokoll, den in der Deklaration von Helsinki niedergelegten Grundsätzen, in Übereinstimmung mit der Harmonisierten Dreigliedrigen Leitlinie für Gute Klinische Praxis (GCP) des Internationalen Harmonisierungsausschusses (ICH) und in Übereinstimmung durchgeführt mit den geltenden behördlichen Anforderungen.

   6.1 Institutional Review Board / Independent Ethics Committee Die Studie wird nicht eingeleitet, bevor das Protokoll und die Einverständniserklärung und das Patienteninformationsformular überprüft wurden und die Genehmigung / positive Stellungnahme des lokalen Institutional Review Board (IRB) oder eines Independent Ethics Committee (IEC) erhalten haben. .

   6.2 Einverständniserklärung und Informationen der Probanden Vor der Teilnahme der Probanden an der Studie wird gemäß den behördlichen und gesetzlichen Anforderungen eine schriftliche Einverständniserklärung der gesetzlich zugelassenen Vertreter jeder Probanden eingeholt. Jede Unterschrift muss von jedem Unterzeichner datiert werden, und die Einverständniserklärung und alle zusätzlichen Patienteninformationsformulare müssen vom Prüfarzt als Teil der Studienunterlagen aufbewahrt werden. Eine unterschriebene Kopie der Einverständniserklärung und alle zusätzlichen Angaben zum Probanden müssen dem gesetzlich bevollmächtigten Vertreter des Probanden ausgehändigt werden.

   7. Zeitrahmen: Die Ergebnismessung wird innerhalb von maximal 18 Monaten bewertet.