Temosilliinin farmakokinetiikka pediatriassa (TEMOPEDI)

1. Johdanto Temosilliini on beetalaktaamiantibiootti, joka on aktiivinen gramnegatiivisia bakteereja vastaan. Sen kirjo kattaa enterobakteerien (mukaan lukien monet beetalaktamaaseja tuottavat), Haemophilus influenzaen ja Neisseria spp 1,2:n perheenjäsenet, mutta ei Pseudomonasin. Se on tällä hetkellä lisensoitu käytettäväksi septikemiassa, virtsatieinfektiossa (UTI) ja alempien hengitysteiden infektioissa.3 Sen kliinisestä tehokkuudesta on myös näyttöä aikuisten sappitieinfektioiden hoidossa.4,5 Temosilliinin sappitasot voivat olla useita kertoja korkeampia kuin seerumipitoisuudet potilailla, joilla on sappikivitauti, vaikka niille voidaan myös luonnehtia suurta yksilöiden välistä vaihtelua.6,7 Lisäksi sen pidentynyt puoliintumisaika (4,5–5 tuntia) ja sen gramnegatiivinen spektri tekevät temosilliinista erityisen sopivan maksa-sappitulehdusten hoitoon. Yhdessä tutkimuksessa dokumentoidaan temosilliinin tehokkuus tässä käyttöaiheessa (16 potilasta, joilla on sappitietulehdus; 2 g temosilliinin päiväannos).

Kiinnostus tätä molekyyliä kohtaan on lisääntynyt huomattavasti viime vuosina johtuen laajennetun spektrin beetalaktamaaseja (ESBL) tuottavien organismien aiheuttamien infektioiden lisääntymisestä, minkä vuoksi siitä on tullut karbapeneemejä säästävä lääke.8-10 Temosilliinin MIC-arvot vaihtelevat välillä 2-32 mg/l Enterobacteriaceae-bakteeria vastaan, mukaan lukien useimmat ESBL-tuottajat.1,2 Kuten kaikki beetalaktaamiantibiootit, vapaan lääkkeen pitoisuuksien MIC-arvon ylittävä aika (ƒT>MIC) on tärkeä PK-PD-parametri, joka korreloi sen tehokkuuden kanssa.11 Kun beetalaktaamiantibiootin pitoisuudet eivät ylitä MIC-arvoa 40–50 prosentilla annosteluvälistä, beetalaktaamiantibiootin teho voi vaarantua. Kun käytetään ƒT>MIC:n raja-arvoa 40 %, käytettävissä olevien tietojen Monte Carlo -simulaatio määrittää kliinisen PK/PD-rajapisteen 8-16 mg/l temosilliinille.11-13 Saatavilla olevat temosilliinin farmakokinetiikkatiedot (jakautuminen, metabolia ja eliminaatio) ovat peräisin aikuisilla tehdyistä tutkimuksista. Se erittyy pääasiassa muuttumattomana (80 %) virtsaan glomerulussuodatuksen ja tubuluserityksen kautta.3

Temosilliinin annostelusta ja eliminaatiosta lapsilla tiedetään vain vähän. Temosilliinin valmisteyhteenvedossa ehdotetaan päiväannokseksi 25–50 mg/kg lasten käyttöön,14 mutta tätä suositusta tukevia tutkimuksia ei ole. Tämä annos johtuu luultavasti pienentämällä aikuisen tyypillistä 2–4 gramman päivittäistä annosta olettaen, että aikuisen paino on 70 kg. Temosilliinin käyttö lastenhoidossa viittaa kirjallisuudessa pääasiassa sen kliiniseen tehokkuuteen virtsatieinfektioiden hoidossa.15,16 Nykyisessä sairaalassa temosilliinia käytetään myös kolangiittiepäilyn hoitoon kirroosista kärsivillä lapsipotilailla ja antibioottisena estolääkityksenä maksansiirron jälkeen lapsille (molemmat off-label-indikaatiot). Temosilliinin farmakokinetiikkaa ja farmakodynamiikkaa on siksi tutkittava lapsiväestössä, jotta voidaan antaa selkeät ohjeet sopivasta annostusohjelmasta.

2. Opintojen tavoitteet

1. Temosilliinin farmakokinetiikan (PK) karakterisointi (kokonaispitoisuudet ja vapaat pitoisuudet) kolmessa lapsipopulaatiossa:

   1. lapset, jotka tarvitsevat antibioottihoitoa virtsatietulehduksiin
   2. kirroosista kärsivät lapset, jotka tarvitsevat antibioottihoitoa kolangiitin epäilyn vuoksi
   3. lapset, jotka tarvitsevat antibioottiprofylaksia maksansiirron jälkeen
2. Annostusaikataulun ehdottaminen ja kehittäminen, jolla voidaan varmistaa terapeuttiset pitoisuudet (40 % ƒT > MIC) ja optimoida hoidon onnistumismahdollisuudet.
3. Temosilliinin mikrobiologisten kantojen MIC-arvojen karakterisointi (jos saatavilla).

3. Potilaiden valintakriteerit 3.1 Inkluusiokriteerit

1. Mies- tai naispotilas, joka tarvitsee temosilliinia

1. virtsatieinfektioiden hoitoon tai
2. kirroosiin liittyvän kolangiitin epäilyn hoitoon tai

3. antibioottiprofylaksina maksansiirron jälkeen. 2. Sairaalahoidon tarve (ei sosiaalisista tai muista ei-lääketieteellisistä syistä) vähintään 5 päivää 3. Potilaat, joiden ikä on 6 kuukautta - 3 vuotta temosilliinihoidon alussa 4. Vanhemmat tai lailliset edustajat voivat antaa kirjallisen tietoinen suostumus GCP:n ja paikallisten sääntelyvaatimusten mukaisesti ennen tutkimusmenettelyä

   3.2 Poissulkemiskriteerit

   1. Ig-E-välitteinen allergia penisilliineille
   2. Aiempi hoito temosilliinilla nykyisen kolangiittijakson vuoksi
   3. Alagillen oireyhtymän diagnoosi
   4. Arvioitu elinajanodote < 5 päivää vakavien samanaikaisten sairauksien vuoksi
   5. Muut vakavat sairaudet, esim. HIV, muita antibiootteja vaativat vakavat infektiot, pahanlaatuiset kasvaimet
   6. Potilaat, joilla on akuutti tai krooninen munuaisten vajaatoiminta (eGFR < 30 ml/min)
   7. Potilaat, jotka ovat osallistuneet toiseen tutkimukseen < 30 päivää ennen osallistumista tähän tutkimukseen

   4. Tutkimussuunnitelma 4.1 Tutkimuksen suunnittelu ja suunnitelma Tämä on prospektiivinen, avoin, ei-interventiivinen ja yksikeskinen tutkimus, joka suoritetaan "Cliniques Universitaires St-Lucin" "Service de Gastro-entérologie pédiatrique" -keskuksessa Brysselissä, Belgiassa. Kaikki potilaat, jotka ovat kelvollisia temosilliinihoitoon, arvioidaan ja otetaan mukaan tutkimukseen.

   Jokaisesta kolmesta lapsipopulaatiosta tutkimukseen otetaan mukaan yhteensä 30–35 osallistumiskelpoista potilasta. Valmistajan tietojen14 mukaan käytetään 25 mg/kg (ennaltaehkäisytapauksissa) tai 50 mg/kg (hoitotapauksissa) annosta vuorokaudessa jaettuna kahteen annostukseen ja annetaan IV-reittiä. Verinäytteet otetaan hoitopäivänä 1 ja 4 0,5, 2, 4, 8, 12 tunnin kuluttua annoksen antamisesta. Temosilliinin käytön keston päättää potilaan lääkäri.

   Tutkimuksen arvioitu kokonaiskesto on 1 vuosi (tai enemmän, jos potilaiden ilmoittautuminen on hidasta; mukaan otettavien potilaiden määrä: 10–15 kustakin kolmesta lapsiryhmästä; katso seuraava lause 15–20 lisäyksen perusteluksi potilaat ryhmää kohden alkuperäisen protokollan muutoksen hyväksymisen jälkeen).

   Populaatioiden b ja c ensimmäisten 14 potilaan välianalyysi viittasi siihen, että annos oli liian pieni farmakodynaamisen tavoitteen saavuttamiseksi. Cliniques universitaires Saint Lucin eettiselle komitealle on toimitettu ja hyväksytty (26.8.2019) muutos antaa 25 mg/kg 8 tunnin välein. Tätä järjestelmää käytetään uusien potilaiden rekrytointiin. 15-20 potilasta otetaan mukaan tähän uuteen annostusohjelmaan.

   4.2 Tutkimusmenettelyt Kaikki verinäytteet (3 ml kukin) otetaan valtimo- tai laskimokatetrista ja kerätään lisäainevapaisiin veriputkiin. Veren hyytymisen jälkeen ne sentrifugoidaan ja seerumi jäädytetään (-80 °C) analyysiin asti. Kokonaispitoisuus ja vapaa konsentraatio määritetään validoidulla korkeapainenestekromatografia-ultraviolettidetektorilla (HPLC-UV) -menetelmällä.12,17

   Lisäksi tutkimusjakson aikana kirjataan seuraavat parametrit: temosilliinin antoaika, potilaan paino, munuaisten ja maksan toimintamerkit (mukaan lukien seerumin kokonaisproteiini), infektiomarkkerit, samanaikaiset lääkkeet.

   5. Tilastot

   Temosilliinipitoisuudet seerumin aikatietojen funktiona analysoidaan käyttämällä epälineaarista sekavaikutusten mallinnusta käyttäen Nonlinear Mixed-Effects Modeling -ohjelmistoa (NONMEM-versio 7.3; ICON Development Solutions, Ellicott City, MD). Tämän jälkeen populaation farmakokineettinen malli määritellään ja sitä käytetään simuloimaan erilaisia ​​annostusohjelmia Monte Carlo -simulaatioilla, joita käytetään laskettaessa tavoitteen saavuttamisen todennäköisyyttä (40 % ƒT>MIC) vapaalle pitoisuudelle MIC:n perusteella. Tilastollinen merkitsevyys määritellään P-arvoksi < 0,05. Tilastolliseen analyysiin käytetään JMP version 11 ohjelmistoa (SAS Institute, Cary, NC, USA). Jos kunkin potilaan kliinisiä isolaatteja ei ole saatavilla, sairaalan MIC-jakaumat otetaan huomioon tietojen analysoinnissa.

   6. Hallinnolliset asiat Tutkimus suoritetaan noudattaen protokollaa, Helsingin julistuksessa vahvistettuja periaatteita, kansainvälisen harmonisointikomitean (ICH) harmonisoidun kolmipuolisen hyvän kliinisen käytännön ohjeen (GCP) mukaisesti ja noudattaen sovellettavien sääntelyvaatimusten kanssa.

   6.1 Institutionaalinen arviointilautakunta / riippumaton eettinen komitea Koetta ei aloiteta ennen kuin protokolla ja tietoinen suostumus ja koehenkilön tietolomake on tarkistettu ja saatu paikalliselta Institutional Review Boardilta (IRB) tai riippumattomalta eettiseltä komitealta (IEC) .

   6.2 Tietoinen suostumus ja koehenkilön tiedot Ennen koehenkilön osallistumista tutkimukseen kunkin tutkittavan laillisesti hyväksytyltä edustajalta hankitaan kirjallinen tietoinen suostumus säännösten ja lakisääteisten vaatimusten mukaisesti. Jokaisen allekirjoittajan on päivättävä jokainen allekirjoitus, ja tutkijan on säilytettävä tietoinen suostumus ja kaikki muut aihetietolomakkeet osana tutkimusta. Allekirjoitettu kopio tietoisesta suostumuksesta ja mahdolliset lisätiedot on annettava tutkittavan laillisesti valtuutetulle edustajalle.

   7. Aikataulu: Tulostoimenpiteet arvioidaan enintään 18 kuukauden kuluessa.