Pharmacocinétique de la témocilline en pédiatrie (TEMOPEDI)

1. Introduction La témocilline est un antibiotique bêta-lactamine actif contre les bactéries Gram-négatives. Son spectre couvre les membres de la famille des Enterobacteriaceae (dont bon nombre de celles produisant des bêta-lactamases), Haemophilus influenzae et Neisseria spp 1,2, mais pas Pseudomonas. Il est actuellement homologué pour une utilisation dans la septicémie, les infections des voies urinaires (IVU) et les infections des voies respiratoires inférieures.3 Il existe également des preuves de son efficacité clinique dans le traitement des infections des voies biliaires chez les adultes.4,5 Les taux biliaires de témocilline peuvent être plusieurs fois supérieurs aux concentrations sériques chez les patients atteints de lithiase biliaire, bien qu'ils puissent également être caractérisés par une forte variation interindividuelle.6,7 De plus, sa demi-vie prolongée (4,5 à 5 heures) et son spectre Gram négatif rendent la témocilline particulièrement adaptée au traitement des infections hépatobiliaires.5 Une étude documente l'efficacité de la témocilline dans cette indication (16 patients atteints d'infections des voies biliaires ; dose quotidienne de 2 g de témocilline)7.

L'intérêt de cette molécule s'est fortement accru ces dernières années en raison de l'augmentation de l'incidence des infections causées par des organismes producteurs de bêta-lactamases à spectre étendu (BLSE), faisant d'elle un médicament épargneur des carbapénèmes.8-10 La témocilline présente des CMI allant de 2 à 32 mg/L contre les entérobactéries, y compris la plupart des producteurs de BLSE.1,2 Comme tous les antibiotiques bêta-lactamines, le temps au-dessus de la CMI pour les concentrations de médicament libre (ƒT>CMI) est le paramètre PK-PD important en corrélation avec son efficacité.11 Lorsque les concentrations d'antibiotiques bêta-lactamines ne dépassent pas la CMI pendant 40 % à 50 % de l'intervalle de dosage, l'efficacité d'un antibiotique bêta-lactamines peut être compromise. Lorsqu'un seuil de ƒT>CMI de 40 % est utilisé, une simulation de Monte-Carlo des données disponibles définit un seuil clinique PK/PD de 8 à 16 mg/L pour la témocilline.11-13 Les données disponibles sur la pharmacocinétique de la témocilline (distribution, métabolisme et élimination) proviennent d'études réalisées chez l'adulte. Il est principalement excrété sous forme inchangée (80 %) dans l'urine par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire.3

On sait peu de choses sur le dosage et l'élimination de la témocilline chez les enfants. Le résumé des caractéristiques du produit de la témocilline propose une dose quotidienne de 25 à 50 mg/kg pour un usage pédiatrique,14 mais il n'y a pas d'études qui étayent cette recommandation. Cette dose découle probablement de la réduction de la dose quotidienne adulte typique de 2 à 4 g en supposant un poids adulte de 70 kg. Dans la littérature, l'utilisation de la témocilline en pédiatrie se réfère principalement à son efficacité clinique dans le traitement des infections urinaires.15,16 Dans le présent hôpital, la témocilline est également utilisée pour le traitement des suspicions d'angiocholite chez les patients pédiatriques cirrhotiques, et comme prophylaxie antibiotique après une greffe hépatique chez les enfants (les deux indications hors AMM). Il est donc urgent d'explorer la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de la témocilline dans la population pédiatrique, afin de fournir des indications claires sur un schéma posologique approprié.

2. Objectifs de l'étude

1. Caractérisation de la pharmacocinétique (PK) de la témocilline (concentrations totale et libre) dans 3 populations pédiatriques :

   1. enfants nécessitant un traitement antibiotique pour des infections urinaires
   2. enfants cirrhotiques nécessitant un traitement antibiotique en raison d'une suspicion d'angiocholite
   3. enfants nécessitant une prophylaxie antibiotique suite à une greffe hépatique
2. Proposition et développement d'un schéma posologique permettant d'assurer des concentrations thérapeutiques (40% ƒT > CMI) et d'optimiser les chances de succès du traitement.
3. Caractérisation des CMI des souches microbiologiques (si disponibles) à la témocilline.

3. Critères de sélection des patients 3.1 Critères d'inclusion

1. Patient masculin ou féminin nécessitant de la témocilline

1. pour le traitement des infections des voies urinaires, ou
2. pour le traitement d'une suspicion d'angiocholite associée à une cirrhose, ou

3. comme antibioprophylaxie suite à une greffe hépatique. 2. Nécessité d'une hospitalisation (pas pour des raisons sociales ou autres raisons non médicales) pendant au moins 5 jours 3. Patients âgés de 6 mois à 3 ans au début du traitement par la témocilline 4. Parents ou représentants légaux capables de donner par écrit consentement éclairé conformément aux BPC et aux exigences réglementaires locales, avant toute procédure d'étude

   3.2 Critères d'exclusion

   1. Allergie médiée par les Ig-E aux pénicillines
   2. Traitement antérieur par la témocilline pour l'épisode actuel de cholangite
   3. Diagnostic du syndrome d'Alagille
   4. Espérance de vie estimée < 5 jours en raison de conditions comorbides majeures
   5. Autres maladies graves, par ex. VIH, infections graves nécessitant d'autres antibiotiques, malignité
   6. Patients insuffisants rénaux aigus ou chroniques (eGFR < 30 ml/min)
   7. Patients ayant participé à une autre étude < 30 jours avant l'inclusion dans la présente étude

   4. Plan d'investigation 4.1 Conception et plan de l'étude Il s'agit d'une étude prospective, ouverte, non interventionnelle et monocentrique qui aura lieu au "Service de Gastro-entérologie pédiatrique" des "Cliniques Universitaires St-Luc" à Bruxelles, Belgique. Tous les patients éligibles au traitement par témocilline seront évalués et considérés pour inclusion dans l'étude.

   Pour chacune des 3 populations pédiatriques, un total de 30 à 35 patients éligibles à la participation seront inclus dans l'étude. Selon les informations du fabricant14 une dose de 25mg/kg (en cas de prophylaxie) ou 50mg/kg (en cas de traitement) par jour répartie en 2 prises sera utilisée et administrée par voie IV. Des échantillons de sang seront prélevés le jour 1 et le jour 4 du traitement à 0,5, 2, 4, 8, 12 heures après l'administration de la dose. Le médecin du patient décidera de la durée d'utilisation de la témocilline.

   La durée totale prévue de l'essai est de 1 an (ou plus si le recrutement des patients est lent ; nombre de patients à inclure : 10-15 pour chacune des 3 populations pédiatriques ; voir la phrase suivante pour une justification de l'ajout de 15-20 patients par groupe après acceptation d'un avenant au protocole initial).

   Une analyse intermédiaire sur les 14 premiers patients des populations b et c a suggéré que la dose était trop faible pour atteindre la cible pharmacodynamique. Un amendement a été soumis au comité d'éthique des cliniques universitaires Saint Luc et accepté (le 26/08/2019), pour administrer 25 mg/kg toutes les 8 heures. Ce schéma sera utilisé pour les nouveaux patients à recruter. 15 à 20 patients seront inclus dans ce nouveau schéma posologique.

   4.2 Procédures de l'étude Tous les échantillons de sang (3 ml chacun) seront prélevés à partir d'un cathéter artériel ou veineux et collectés dans des tubes de sang sans additif. Après coagulation du sang, ils seront centrifugés et le sérum sera congelé (-80°C) jusqu'à analyse. La concentration totale et la concentration libre seront déterminées par une méthode validée de chromatographie liquide à haute pression-détection des ultraviolets (HPLC-UV).12,17

   De plus, les paramètres suivants seront enregistrés pendant la période d'étude : heure d'administration de la témocilline, poids du patient, marqueurs des fonctions rénale et hépatique (y compris les protéines sériques totales), marqueurs d'infection, médicaments concomitants.

   5. Statistiques

   Les concentrations de témocilline en fonction du temps dans le sérum seront analysées à l'aide d'une approche de modélisation non linéaire à effets mixtes à l'aide d'un logiciel de modélisation non linéaire à effets mixtes (NONMEM version 7.3 ; ICON Development Solutions, Ellicott City, MD). Le modèle pharmacocinétique de population sera ensuite défini et utilisé pour simuler différents schémas posologiques avec des simulations de Monte Carlo, qui seront utilisés pour calculer la probabilité d'atteinte de la cible (40 % ƒT>MIC) pour la concentration libre par MIC. La signification statistique est définie comme une valeur P < 0,05. Le logiciel JMP version 11 (SAS Institute, Cary, NC, USA) sera utilisé pour l'analyse statistique. Si les isolats cliniques de chaque patient ne sont pas disponibles, les distributions de CMI de l'hôpital seront prises en compte pour l'analyse des données.

   6. Questions administratives L'essai se déroulera dans le respect du protocole, des principes énoncés dans la Déclaration d'Helsinki, conformément aux lignes directrices tripartites harmonisées de l'International Committee on Harmonization (ICH) pour les bonnes pratiques cliniques (GCP) et conformément aux avec les exigences réglementaires applicables.

   6.1 Comité d'examen institutionnel / comité d'éthique indépendant L'essai ne sera pas lancé avant que le protocole et le formulaire de consentement éclairé et d'informations sur le sujet aient été examinés et aient reçu l'approbation / l'avis favorable du comité d'examen institutionnel (IRB) local ou d'un comité d'éthique indépendant (IEC) .

   6.2 Consentement éclairé et informations sur le sujet Avant la participation du sujet à l'essai, un consentement éclairé écrit sera obtenu du représentant légal de chaque sujet conformément aux exigences réglementaires et légales. Chaque signature doit être datée par chaque signataire et le consentement éclairé et tout formulaire d'informations supplémentaires sur le sujet conservés par l'investigateur dans le cadre des dossiers de l'étude. Une copie signée du consentement éclairé et de toute information supplémentaire sur le sujet doit être remise au représentant légal du sujet.

   7. Calendrier : La mesure des résultats sera évaluée dans un délai maximum de 18 mois.