Farmacocinetica della temocillina in pediatria (TEMOPEDI)

1. Introduzione La temocillina è un antibiotico beta-lattamico attivo contro i batteri Gram-negativi. Il suo spettro copre i membri della famiglia delle Enterobacteriaceae (compresi molti di quelli che producono beta-lattamasi), Haemophilus influenzae e Neisseria spp 1,2, ma non Pseudomonas. Attualmente è autorizzato per l'uso nella setticemia, nelle infezioni del tratto urinario (UTI) e nelle infezioni del tratto respiratorio inferiore.3 Esistono anche prove della sua efficacia clinica nel trattamento delle infezioni del tratto biliare negli adulti.4,5 I livelli biliari di temocillina possono essere di molte volte superiori alle concentrazioni sieriche nei pazienti con colelitiasi, sebbene possano anche essere caratterizzati da un'elevata variazione interindividuale.6,7 Inoltre, la sua emivita prolungata (4,5-5 ore) e il suo spettro Gram-negativo rendono la temocillina particolarmente adatta per il trattamento delle infezioni epatobiliari.5 Uno studio documenta l'efficacia della temocillina in questa indicazione (16 pazienti con infezioni delle vie biliari; dose giornaliera di 2 g di temocillina).7

L'interesse di questa molecola è stato notevolmente accresciuto negli ultimi anni a causa dell'aumentata incidenza di infezioni causate da organismi che producono beta-lattamasi a spettro esteso (ESBL), facendola diventare un farmaco risparmiatore di carbapenemi.8-10 La temocillina presenta MIC comprese tra 2 e 32 mg/L contro le Enterobacteriaceae, inclusa la maggior parte dei produttori di ESBL.1,2 Come tutti gli antibiotici beta-lattamici, il tempo al di sopra della MIC per le concentrazioni di farmaco libero (ƒT>MIC) è l'importante parametro PK-PD correlato alla sua efficacia.11 Quando le concentrazioni di antibiotici beta-lattamici non superano la MIC per il 40-50% dell'intervallo di dosaggio, l'efficacia di un antibiotico beta-lattamico può essere compromessa. Quando viene utilizzato un cut-off di ƒT>MIC del 40%, una simulazione Monte-Carlo dei dati disponibili definisce un breakpoint clinico PK/PD da 8 a 16 mg/L per la temocillina.11-13 I dati disponibili sulla farmacocinetica della temocillina (distribuzione, metabolismo ed eliminazione) provengono da studi condotti negli adulti. Viene escreto principalmente immodificato (80%) nelle urine mediante filtrazione glomerulare e secrezione tubulare.3

Poco si sa circa il dosaggio e l'eliminazione della temocillina nei bambini. Il riassunto delle caratteristiche del prodotto della temocillina propone una dose giornaliera di 25-50 mg/kg per uso pediatrico,14 ma non ci sono studi a sostegno di questa raccomandazione. Questa dose deriva probabilmente dalla riduzione della tipica dose giornaliera per adulti di 2-4 g assumendo un peso adulto di 70 kg. In letteratura, l'uso della temocillina in pediatria si riferisce principalmente alla sua efficacia clinica nel trattamento delle infezioni delle vie urinarie.15,16 Nell'attuale ospedale, la temocillina è utilizzata anche per il trattamento del sospetto di colangite nei pazienti pediatrici cirrotici e come profilassi antibiotica a seguito di trapianto epatico nei bambini (entrambe indicazioni off-label). Vi è, quindi, un urgente bisogno di esplorare la farmacocinetica e la farmacodinamica della temocillina nella popolazione pediatrica, al fine di fornire una guida chiara su un regime posologico appropriato.

2. Obiettivi dello studio

1. Caratterizzazione della farmacocinetica (PK) della temocillina (concentrazioni totali e libere) in 3 popolazioni pediatriche:

   1. bambini che richiedono un trattamento antibiotico per le infezioni del tratto urinario
   2. bambini cirrotici che richiedono un trattamento antibiotico a causa del sospetto di colangite
   3. bambini che necessitano di profilassi antibiotica a seguito di trapianto epatico
2. Proposta e sviluppo di uno schema posologico in grado di garantire concentrazioni terapeutiche (40% ƒT > MIC) e ottimizzare le possibilità di successo del trattamento.
3. Caratterizzazione delle MIC dei ceppi microbiologici (quando disponibili) per la temocillina.

3. Criteri di selezione dei pazienti 3.1 Criteri di inclusione

1. Pazienti di sesso maschile o femminile che necessitano di temocillina

1. per il trattamento delle infezioni del tratto urinario, o
2. per il trattamento del sospetto di colangite associata a cirrosi, o

3. come profilassi antibiotica dopo un trapianto epatico. 2. Necessità di ricovero (non per motivi sociali o altri motivi non medici) per almeno fino a 5 giorni 3. Pazienti di età compresa tra 6 mesi e 3 anni all'inizio del trattamento con temocillina 4. Genitori o rappresentanti legali in grado di fornire per iscritto consenso informato in conformità con GCP e requisiti normativi locali, prima di qualsiasi procedura di studio

   3.2 Criteri di esclusione

   1. Allergia Ig-E mediata alle penicilline
   2. Precedente trattamento con temocillina per l'attuale episodio di colangite
   3. Diagnosi della sindrome di Alagille
   4. Aspettativa di vita stimata di <5 giorni a causa di importanti condizioni di comorbilità
   5. Altre malattie gravi, ad es. HIV, infezioni gravi che richiedono altri antibiotici, tumori maligni
   6. Pazienti con insufficienza renale acuta o cronica (eGFR < 30 ml/min)
   7. Pazienti che hanno partecipato a un altro studio < 30 giorni prima dell'inclusione nel presente studio

   4. Piano di ricerca 4.1 Disegno e piano dello studio Si tratta di uno studio prospettico, aperto, non interventistico e monocentrico che si svolgerà presso il "Service de Gastro-entérologie pédiatrique" delle "Cliniques Universitaires St-Luc" a Bruxelles, Belgio. Tutti i pazienti idonei al trattamento con temocillina saranno valutati e presi in considerazione per l'inclusione nello studio.

   Per ciascuna delle 3 popolazioni pediatriche, saranno inclusi nello studio un totale di 30-35 pazienti idonei alla partecipazione. Secondo le informazioni del produttore14 verrà utilizzata una dose di 25 mg/kg (nei casi di profilassi) o 50 mg/kg (nei casi di trattamento) al giorno suddivisa in 2 somministrazioni e somministrata per via endovenosa. I campioni di sangue verranno prelevati il ​​giorno 1 e il giorno 4 del trattamento a 0,5, 2, 4, 8, 12 ore dopo la somministrazione della dose. Il medico del paziente deciderà sulla durata dell'uso della temocillina.

   La durata totale prevista dello studio è di 1 anno (o più se l'arruolamento dei pazienti è lento; numero di pazienti da includere: 10-15 per ciascuna delle 3 popolazioni pediatriche; vedere la frase successiva per una giustificazione dell'aggiunta di 15-20 pazienti per gruppo previa accettazione di un emendamento al protocollo iniziale).

   Un'analisi ad interim sui primi 14 pazienti delle popolazioni b e c ha suggerito che la dose era troppo bassa per raggiungere il target farmacodinamico. Un emendamento è stato presentato al comitato etico delle cliniques universitaires Saint Luc e accettato (in data 26/08/2019), per somministrare 25 mg/kg ogni 8 ore. Questo schema verrà utilizzato per il reclutamento dei nuovi pazienti. 15-20 pazienti saranno inclusi con questo nuovo regime di dosaggio.

   4.2 Procedure dello studio Tutti i campioni di sangue (3 ml ciascuno) verranno prelevati da un catetere arterioso o venoso e raccolti in provette prive di additivi. Dopo la coagulazione del sangue, saranno centrifugati e il siero congelato (-80°C) fino all'analisi. La concentrazione totale e la concentrazione libera saranno determinate mediante un metodo convalidato di cromatografia liquida ad alta pressione-rilevamento ultravioletto (HPLC-UV).12,17

   Inoltre, durante il periodo di studio verranno registrati i seguenti parametri: tempo di somministrazione della temocillina, peso del paziente, marker di funzionalità renale ed epatica (comprese le proteine ​​sieriche totali), marker di infezione, farmaci concomitanti.

   5. Statistiche

   I dati sulle concentrazioni di temocillina rispetto al tempo nel siero saranno analizzati utilizzando un approccio di modellazione a effetti misti non lineare utilizzando un software di modellazione a effetti misti non lineari (NONMEM versione 7.3; ICON Development Solutions, Ellicott City, MD). Verrà quindi definito il modello farmacocinetico di popolazione, utilizzato per simulare diversi regimi di dosaggio con simulazioni Monte Carlo, che serviranno per calcolare la probabilità di raggiungimento del target (40% ƒT>MIC) per la concentrazione libera mediante MIC. La significatività statistica è definita come valore P <0,05. Il software JMP versione 11 (SAS Institute, Cary, NC, USA) verrà utilizzato per l'analisi statistica. Se gli isolati clinici per ogni paziente non sono disponibili, le distribuzioni MIC dell'ospedale saranno prese in considerazione per l'analisi dei dati.

   6. Questioni Amministrative La sperimentazione si svolgerà nel rispetto del protocollo, dei principi enunciati nella Dichiarazione di Helsinki, in accordo con le Linee Guida Tripartite Armonizzate per la Buona Pratica Clinica (GCP) dell'International Committee on Harmonization (ICH) e in accordo con con i requisiti normativi applicabili.

   6.1 Consiglio di revisione istituzionale/Comitato etico indipendente Lo studio non sarà avviato prima che il protocollo, il consenso informato e il modulo di informazioni sul soggetto siano stati esaminati e abbiano ricevuto l'approvazione/parere favorevole dal Comitato di revisione istituzionale (IRB) locale o da un Comitato etico indipendente (IEC) .

   6.2 Consenso informato e informazioni sul soggetto Prima della partecipazione del soggetto allo studio, sarà ottenuto il consenso informato scritto dal rappresentante legalmente accettato di ciascun soggetto secondo i requisiti normativi e legali. Ogni firma deve essere datata da ciascun firmatario e il consenso informato e qualsiasi modulo aggiuntivo di informazioni sul soggetto devono essere conservati dallo sperimentatore come parte dei registri dello studio. Una copia firmata del consenso informato e qualsiasi informazione aggiuntiva sul soggetto devono essere fornite al rappresentante legalmente autorizzato del soggetto.

   7. Tempistica: la misura dei risultati sarà valutata entro un massimo di 18 mesi.