Фармакокинетика темоциллина в педиатрии (TEMOPEDI)

1. Введение Темоциллин представляет собой бета-лактамный антибиотик, активный в отношении грамотрицательных бактерий. Его спектр охватывает членов семейства Enterobacteriaceae (включая многих из тех, которые продуцируют бета-лактамазы), Haemophilus influenzae и Neisseria spp 1,2, но не Pseudomonas. В настоящее время он лицензирован для использования при септицемии, инфекциях мочевыводящих путей (ИМП) и инфекциях нижних дыхательных путей.3 Имеются также данные о его клинической эффективности при лечении инфекций желчевыводящих путей у взрослых.4,5 Уровни темоциллина в желчи могут в несколько раз превышать концентрации в сыворотке крови у больных желчнокаменной болезнью, хотя они также могут характеризоваться высокой индивидуальной вариабельностью.6,7 Кроме того, его длительный период полувыведения (4,5-5 часов) и его грамотрицательный спектр делают темоциллин особенно подходящим для лечения гепатобилиарных инфекций.5 В одном исследовании задокументирована эффективность темоциллина по этому показанию (16 пациентов с инфекциями желчевыводящих путей; суточная доза темоциллина 2 г)7.

Интерес к этой молекуле значительно возрос в последние годы в связи с увеличением частоты инфекций, вызванных микроорганизмами, продуцирующими бета-лактамазы расширенного спектра действия (БЛРС), что делает ее щадящим препаратом для карбапенемов.8-10 МИК темоциллина составляет от 2 до 32 мг/л в отношении Enterobacteriaceae, включая большинство продуцентов БЛРС.1,2 Как и для всех бета-лактамных антибиотиков, время, превышающее МИК для свободных концентраций лекарственного средства (ƒT > МИК), является важным параметром ФК-ФД, коррелирующим с его эффективностью.11 Когда концентрации бета-лактамных антибиотиков не превышают МИК в течение 40-50% интервала дозирования, эффективность бета-лактамных антибиотиков может быть снижена. Когда используется пороговое значение ƒT>MIC, равное 40%, моделирование Монте-Карло имеющихся данных определяет клиническую точку пограничного значения ФК/ФД для темоциллина от 8 до 16 мг/л.11-13 Имеющиеся данные о фармакокинетике темоциллина (распределение, метаболизм и элиминация) получены в результате исследований, проведенных у взрослых. Он в основном выводится в неизмененном виде (80%) с мочой путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции.3

Мало что известно о дозировке и выведении темоциллина у детей. В обзоре характеристик продукта темоциллина предлагается суточная доза 25–50 мг/кг для детского применения,14 но нет исследований, подтверждающих эту рекомендацию. Эта доза, вероятно, является результатом уменьшения типичной суточной дозы для взрослых, составляющей 2-4 г, при весе взрослого человека 70 кг. В литературе использование темоциллина в педиатрии в основном связано с его клинической эффективностью при лечении инфекций мочевыводящих путей.15,16 В настоящей больнице темоциллин также используется для лечения подозрения на холангит у детей с циррозом печени и в качестве антибиотикопрофилактики после трансплантации печени у детей (оба показания не по назначению). Таким образом, существует острая необходимость в изучении фармакокинетики и фармакодинамики темоциллина у детей, чтобы дать четкие рекомендации по соответствующему режиму дозирования.

2. Цели исследования

1. Характеристика фармакокинетики (ФК) темоциллина (общая и свободная концентрации) в 3 детских популяциях:

   1. дети, нуждающиеся в лечении антибиотиками при инфекциях мочевыводящих путей
   2. дети с циррозом печени, нуждающиеся в лечении антибиотиками из-за подозрения на холангит
   3. дети, нуждающиеся в антибиотикопрофилактике после трансплантации печени
2. Предложение и разработка схемы дозирования, которая может обеспечить терапевтические концентрации (40% ƒT > MIC) и оптимизировать шансы на успех лечения.
3. Характеристика МПК микробиологических штаммов (при наличии) к темоциллину.

3. Критерии отбора пациентов 3.1 Критерии включения

1. Пациент мужского или женского пола, нуждающийся в темоциллин

1. для лечения инфекций мочевыводящих путей или
2. для лечения подозрения на холангит, связанный с циррозом печени, или

3. в качестве антибиотикопрофилактики после трансплантации печени. 2. Требование госпитализации (не по социальным или иным немедицинским показаниям) не менее чем до 5 дней 3. Пациенты в возрасте от 6 месяцев до 3 лет на момент начала лечения темоциллином 4. Родители или законные представители, способные дать письменное информированное согласие в соответствии с GCP и местными нормативными требованиями перед любой процедурой исследования

   3.2 Критерии исключения

   1. Ig-E-опосредованная аллергия на пенициллины
   2. Предшествующее лечение темоциллином по поводу текущего эпизода холангита
   3. Диагностика синдрома Алажиля
   4. Расчетная продолжительность жизни < 5 дней из-за основных сопутствующих заболеваний
   5. Другие серьезные заболевания, напр. ВИЧ, серьезные инфекции, требующие других антибиотиков, злокачественные новообразования
   6. Пациенты с острой или хронической почечной недостаточностью (рСКФ < 30 мл/мин)
   7. Пациенты, участвовавшие в другом исследовании менее чем за 30 дней до включения в настоящее исследование.

   4. План исследования 4.1 Дизайн и план исследования Это проспективное, открытое, неинтервенционное и моноцентрическое исследование, которое будет проводиться в «Service de Gastro-entérologie pédiatrique» «Cliniques Universitaires St-Luc» в Брюсселе, Бельгия. Все пациенты, подходящие для лечения темоциллином, будут обследованы и рассмотрены для включения в исследование.

   Для каждой из 3 педиатрических популяций в исследование будет включено в общей сложности 30-35 пациентов, имеющих право на участие. Согласно информации производителя14, будет использоваться доза 25 мг/кг (в случаях профилактики) или 50 мг/кг (в случаях лечения) в день, разделенная на 2 введения и вводящаяся внутривенно. Образцы крови берут на 1-й и 4-й день лечения через 0,5, 2, 4, 8, 12 часов после введения дозы. Врач пациента принимает решение о продолжительности использования темоциллина.

   Ожидаемая общая продолжительность исследования составляет 1 год (или более, если набор пациентов идет медленно; количество пациентов, которые будут включены: 10–15 для каждой из 3 педиатрических популяций; см. следующее предложение для обоснования добавления 15–20 пациентов на группу после принятия поправки к первоначальному протоколу).

   Промежуточный анализ первых 14 пациентов из популяций b и c показал, что доза была слишком низкой для достижения фармакодинамической цели. В комитет по этике университетских клиник Сен-Люка была представлена ​​поправка, которая была принята (26 августа 2019 г.) для введения 25 мг/кг каждые 8 ​​часов. Эта схема будет использоваться для набора новых пациентов. 15-20 пациентов будут включены в этот новый режим дозирования.

   4.2 Процедуры исследования Все образцы крови (по 3 мл каждый) будут взяты из артериального или венозного катетера и собраны в пробирки для крови без добавок. После свертывания крови их центрифугируют, а сыворотку замораживают (-80°C) до анализа. Общая концентрация и свободная концентрация будут определяться валидированным методом жидкостной хроматографии высокого давления с ультрафиолетовым обнаружением (ВЭЖХ-УФ)12,17.

   Кроме того, в течение периода исследования будут регистрироваться следующие параметры: время введения темоциллина, масса тела пациента, маркеры функции почек и печени (включая общий белок сыворотки), маркеры инфекции, сопутствующие лекарственные препараты.

   5. Статистика

   Данные концентрации темоциллина в зависимости от времени в сыворотке будут анализироваться с использованием подхода к моделированию нелинейных смешанных эффектов с использованием программного обеспечения для моделирования нелинейных смешанных эффектов (NONMEM, версия 7.3; ICON Development Solutions, Элликотт-Сити, Мэриленд). Затем будет определена популяционная фармакокинетическая модель, которая будет использоваться для моделирования различных режимов дозирования с моделированием по методу Монте-Карло, которые будут использоваться для расчета вероятности достижения целевого значения (40% ƒT>MIC) для свободной концентрации по MIC. Статистическая значимость определяется как значение P <0,05. Программное обеспечение JMP версии 11 (Институт SAS, Кэри, Северная Каролина, США) будет использоваться для статистического анализа. Если клинические изоляты для каждого пациента недоступны, для анализа данных будет учитываться распределение МИК по больнице.

   6. Административные вопросы Исследование будет проводиться в соответствии с протоколом, принципами, изложенными в Хельсинкской декларации, в соответствии с Гармонизированным трехсторонним руководством по надлежащей клинической практике (GCP) Международного комитета по гармонизации (ICH) и в соответствии с с применимыми нормативными требованиями.

   6.1 Институциональный наблюдательный совет/Независимый комитет по этике Исследование не будет начато до тех пор, пока протокол, информированное согласие и форма информации о субъекте не будут рассмотрены и не получат одобрения/положительного заключения местного Институционального наблюдательного совета (IRB) или Независимого комитета по этике (НЭК). .

   6.2 Информированное согласие и информация об испытуемом До участия субъекта в испытании письменное информированное согласие будет получено от законного представителя каждого субъекта в соответствии с нормативными и законодательными требованиями. Каждая подпись должна быть датирована каждым подписавшимся, а информированное согласие и любая дополнительная форма информации о субъекте должны храниться исследователем как часть протоколов исследования. Подписанная копия информированного согласия и любая дополнительная информация о субъекте должны быть переданы законному представителю субъекта.

   7. Сроки: оценка результатов будет проводиться в течение максимум 18 месяцев.