Temocillin farmakokinetikája a gyermekgyógyászatban (TEMOPEDI)

1. Bevezetés A Temocillin egy béta-laktám antibiotikum, amely Gram-negatív baktériumok ellen aktív. Spektruma lefedi az Enterobacteriaceae családtagjait (beleértve a béta-laktamázokat termelőket), a Haemophilus influenzae és a Neisseria spp 1,2 családtagjait, de a Pseudomonas nem. Jelenleg a vérmérgezés, a húgyúti fertőzés (UTI) és az alsó légúti fertőzések kezelésére engedélyezett.3 Bizonyítékok vannak a klinikai hatékonyságáról a felnőttek epeúti fertőzéseinek kezelésében is.4,5 Az epehólyagban szenvedő betegek temocillin epeszintjei többszörösen meghaladhatják a szérumkoncentrációt, bár nagymértékű interindividuális variáció is jellemezhető.6,7 Ezenkívül a temocillin megnyúlt felezési ideje (4,5-5 óra) és Gram-negatív spektruma különösen alkalmassá teszi a hepatobiliáris fertőzések kezelésére. Egy tanulmány dokumentálja a temocillin hatékonyságát ebben a javallatban (16 epeúti fertőzésben szenvedő beteg; napi 2 g temocillin adag).

E molekula iránti érdeklődés az elmúlt években nagymértékben megnőtt a kiterjesztett spektrumú béta-laktamázokat (ESBL) termelő organizmusok által okozott fertőzések megnövekedett előfordulása miatt, így a karbapenemek megkímélő gyógyszerévé vált.8-10 A temocillin 2 és 32 mg/l közötti MIC-értéket mutat Enterobacteriaceae ellen, beleértve a legtöbb ESBL-termelőt is.1,2 Mint minden béta-laktám antibiotikum, a szabad hatóanyag-koncentrációk MIC feletti ideje (ƒT>MIC) a fontos PK-PD paraméter, amely korrelál a hatékonyságával.11 Ha a béta-laktám antibiotikum koncentrációja nem haladja meg a MIC-et az adagolási intervallum 40-50%-ában, a béta-laktám antibiotikum hatékonysága sérülhet. Ha 40%-os ƒT>MIC határértéket alkalmazunk, a rendelkezésre álló adatok Monte-Carlo szimulációja 8-16 mg/l klinikai PK/PD töréspontot határoz meg a temocillin esetében.11-13 A rendelkezésre álló temocillin farmakokinetikai adatok (eloszlás, metabolizmus és elimináció) felnőtteken végzett vizsgálatokból származnak. Főleg változatlan formában (80%) ürül ki a vizelettel glomeruláris filtráció és tubuláris szekréció útján.3

Keveset tudunk a temocillin adagolásáról és eliminációjáról gyermekeknél. A temocillin alkalmazási előírásai 25-50 mg/ttkg napi adagot javasolnak gyermekgyógyászati ​​használatra,14 de nincsenek olyan tanulmányok, amelyek alátámasztják ezt az ajánlást. Ez az adag valószínűleg a felnőttek tipikus napi 2-4 g-os adagjának lecsökkentéséből adódik, 70 kg-os felnőtt súlyt feltételezve. Az irodalomban a temocillin gyermekgyógyászati ​​alkalmazása főként a húgyúti fertőzések kezelésében mutatott klinikai hatékonyságára utal.15,16 A jelenlegi kórházban a temocillint cirrhotikus gyermekgyógyászati ​​betegek cholangitis gyanújának kezelésére is használják, valamint gyermekeknél májtranszplantáció utáni antibiotikum profilaxisként (mindkettő off-label javallat). Ezért sürgető szükség van a temocillin farmakokinetikájának és farmakodinamikájának feltárására a gyermekpopulációban, hogy egyértelmű útmutatást adjunk a megfelelő adagolási rendről.

2. Tanulmányi célok

1. A temocillin farmakokinetikájának (PK) jellemzése (teljes és szabad koncentrációk) 3 gyermekpopulációban:

   1. húgyúti fertőzések miatt antibiotikus kezelésre szoruló gyermekek
   2. cholangitis gyanúja miatt antibiotikus kezelést igénylő májzsugorodásos gyermekek
   3. olyan gyermekek, akiknek májtranszplantációt követően antibiotikus profilaxisra van szükségük
2. Olyan adagolási ütemterv javaslata és kidolgozása, amely biztosítja a terápiás koncentrációkat (40% ƒT > MIC) és optimalizálja a kezelés sikerének esélyeit.
3. Mikrobiológiai törzsek MIC-értékeinek jellemzése (ha rendelkezésre áll) a temocillinre.

3. A betegek kiválasztásának kritériumai 3.1. Bevételi kritériumok

1. Temocillint igénylő férfi vagy nőbeteg

1. húgyúti fertőzések kezelésére, ill
2. májzsugorodáshoz társuló cholangitis gyanújának kezelésére, ill

3. májtranszplantáció utáni antibiotikum profilaxisként. 2. Kórházi ápolás szükségessége (nem szociális vagy egyéb nem egészségügyi okok miatt) legalább 5 napig 3. 6 hónapos - 3 éves betegek a temocillin-kezelés kezdetekor 4. Szülők vagy törvényes képviselők, akik írásban tudnak tájékozott beleegyezés a GCP-vel és a helyi szabályozási követelményekkel összhangban, bármilyen vizsgálati eljárás előtt

   3.2 Kizárási kritériumok

   1. Ig-E által közvetített allergia penicillinekre
   2. Korábbi temocillinnel végzett kezelés a jelenlegi cholangitis epizódhoz
   3. Az Alagille-szindróma diagnózisa
   4. A becsült élettartam < 5 nap a fő társbetegségek miatt
   5. Egyéb súlyos betegségek, pl. HIV, súlyos fertőzések, amelyek más antibiotikumot igényelnek, rosszindulatú daganatok
   6. Akut vagy krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek (eGFR < 30 ml/perc)
   7. Azok a betegek, akik a jelen vizsgálatba való bevonása előtt kevesebb mint 30 nappal egy másik vizsgálatban vettek részt

   4. Vizsgálati terv 4.1 A vizsgálat felépítése és terve Ez egy prospektív, nyitott, beavatkozás nélküli és monocentrikus vizsgálat, amelyre a "Service de Gastro-entérologie pédiatrique" a "Cliniques Universitaires St-Luc" Brüsszelben, Belgiumban kerül sor. Minden temocillin-kezelésre alkalmas beteget értékelni kell, és figyelembe kell venni a vizsgálatba való bevonását.

   A 3 gyermekpopuláció mindegyikében összesen 30-35 részvételre jogosult beteget vonnak be a vizsgálatba. A gyártó tájékoztatása szerint14 napi 25 mg/kg (profilaxis esetén) vagy 50 mg/ttkg (kezelés esetén) dózist kell alkalmazni, 2 adagra osztva, és intravénásan adják be. Vérmintákat vesznek a kezelés 1. és 4. napján, 0,5, 2, 4, 8, 12 órával az adag beadása után. A temocillin alkalmazásának időtartamáról a beteg kezelőorvosa dönt.

   A vizsgálat várható teljes időtartama 1 év (vagy több, ha a betegek felvétele lassú; a bevonandó betegek száma: 10-15 a 3 gyermekpopuláció mindegyikében; lásd a következő mondatot a 15-20 fő hozzáadásának indoklásához betegek csoportonként az eredeti protokoll módosításának elfogadása után).

   A b és c populációból származó első 14 betegen végzett időközi elemzés azt sugallta, hogy a dózis túl alacsony volt a farmakodinámiás cél eléréséhez. A Cliniques universitaires Saint Luc etikai bizottságához benyújtottak egy módosítást, amelyet elfogadtak (2019.08.26-án), amely szerint 8 óránként 25 mg/kg-ot kell beadni. Ezt a rendszert fogják használni az új betegek felvételére. 15-20 beteget vonnak be ezzel az új adagolási renddel.

   4.2 Vizsgálati eljárások Minden vérmintát (egyenként 3 ml-es) egy artériás vagy vénás katéterből vesznek, és adalékanyag-mentes vércsövekbe gyűjtik. A véralvadás után centrifugálják, és a szérumot lefagyasztják (-80 °C) az elemzésig. A teljes koncentrációt és a szabad koncentrációt validált nagynyomású folyadékkromatográfiás-ultraibolya detektálási (HPLC-UV) módszerrel kell meghatározni.12,17

   Ezenkívül a következő paramétereket rögzítik a vizsgálati időszak alatt: a temocillin beadási ideje, a beteg testtömege, a vese- és májfunkciós markerek (beleértve a teljes szérumfehérjét), fertőzési markerek, egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek.

   5. Statisztika

   A szérumban lévő temocillin-koncentrációk és időbeli adatok elemzése nemlineáris vegyes hatások modellezési megközelítéssel történik, egy Nonlinear Mixed-Effects Modeling szoftverrel (NONMEM 7.3-as verzió; ICON Development Solutions, Ellicott City, MD). Ezután meghatározzák a populációs farmakokinetikai modellt, és Monte Carlo szimulációkkal különböző adagolási sémák szimulálására használják, amelyek segítségével kiszámítják a cél elérésének valószínűségét (40% ƒT>MIC) a szabad koncentráció MIC alapján. A statisztikai szignifikancia meghatározása < 0,05 P érték. A statisztikai elemzéshez a JMP 11-es verziójú szoftvert (SAS Institute, Cary, NC, USA) fogják használni. Ha az egyes betegek klinikai izolátumai nem állnak rendelkezésre, a kórház MIC-eloszlását figyelembe veszik az adatok elemzéséhez.

   6. Adminisztratív ügyek A vizsgálatot a protokollnak, a Helsinki Nyilatkozatban lefektetett alapelveknek, a Nemzetközi Harmonizációs Bizottság (ICH) Harmonizált, háromoldalú jó klinikai gyakorlatra vonatkozó iránymutatásának (GCP) megfelelően hajtják végre. vonatkozó szabályozási követelményekkel.

   6.1 Intézményi Felülvizsgáló Testület / Független Etikai Bizottság A vizsgálat nem indul el addig, amíg a jegyzőkönyvet, valamint a beleegyezés és az alany információs űrlapját át nem vizsgálták, és jóváhagyták/kedvezőbb véleményt nem kaptak a helyi intézményi felülvizsgálati bizottságtól (IRB) vagy egy független etikai bizottságtól (IEC). .

   6.2 Tájékoztatott beleegyezés és az alany tájékoztatása A vizsgálati alany vizsgálatban való részvételét megelőzően minden alany jogilag elfogadott képviselőjétől írásos beleegyezést kell beszerezni a szabályozási és jogi követelményeknek megfelelően. Minden aláírást dátummal kell ellátni minden aláírónak, és a tájékozott beleegyező nyilatkozatot és minden további alanyinformációs űrlapot a vizsgálónak meg kell őriznie a vizsgálati jegyzőkönyvek részeként. A beleegyezés aláírt példányát és az alany minden további információt át kell adni az alany törvényes képviselőjének.

   7. Időkeret: Az eredményt legfeljebb 18 hónapon belül értékelik.