소아과에서의 테모실린 약동학 (TEMOPEDI)

1. 서론 테모실린은 그람음성균에 작용하는 베타락탐계 항생제이다. 그 범위는 장내세균과(베타-락타마제를 생성하는 다수 포함), 헤모필루스 인플루엔자 및 나이세리아 spp 1,2를 포함하지만 슈도모나스는 포함하지 않습니다. 현재 패혈증, 요로 감염(UTI) 및 하기도 감염에 사용할 수 있도록 허가되었습니다.3 또한 성인의 담도 감염 치료에 대한 임상적 효능에 대한 증거가 있습니다.4,5 테모실린 담즙 농도는 담석증 환자의 혈청 농도보다 몇 배 더 높을 수 있지만, 높은 개인차를 특징으로 할 수도 있습니다.6,7 또한 긴 반감기(4.5-5시간)와 그람 음성 스펙트럼으로 인해 테모실린은 특히 간담도 감염 치료에 적합합니다.5 한 연구에서는 이 적응증에서 테모실린의 효능을 기록했습니다(담도 감염 환자 16명, 테모실린 1일 용량 2g).7

ESBL(extended-spectrum beta-lactamases)을 생성하는 유기체로 인한 감염 발생률 증가로 인해 최근 몇 년 동안 이 분자에 대한 관심이 크게 높아져 카바페넴의 예비 약물이 되었습니다.8-10 테모실린은 대부분의 ESBL 생성자를 포함하여 장내세균에 대해 2~32mg/L 범위의 MIC를 나타냅니다.1,2 모든 베타-락탐 항생제와 마찬가지로 유리 약물 농도에 대한 MIC 초과 시간(ƒT>MIC)은 효능과 관련된 중요한 PK-PD 매개변수입니다.11 베타락탐 항생제 농도가 투약 간격의 40~50% 동안 MIC를 초과하지 않으면 베타락탐 항생제의 효능이 손상될 수 있습니다. 40%의 ƒT>MIC 컷오프가 사용될 때 사용 가능한 데이터의 Monte-Carlo 시뮬레이션은 테모실린에 대해 8~16mg/L의 임상 PK/PD 중단점을 정의합니다.11-13 이용 가능한 테모실린 약동학 데이터(분포, 대사 및 제거)는 성인을 대상으로 수행된 연구에서 나온 것입니다. 주로 사구체 여과 및 세뇨관 분비에 의해 소변으로 미변화체(80%)로 배설됩니다.3

소아에서 테모실린의 투여 및 제거에 대해서는 알려진 바가 거의 없습니다. 테모실린의 제품 특성 요약에서는 소아용으로 1일 25 - 50 mg/kg의 용량을 제안하고 있지만,14 이 권장 사항을 뒷받침하는 연구는 없습니다. 이 선량은 아마도 성인 체중이 70kg이라고 가정할 때 일반적인 성인 일일 선량을 2-4g으로 축소한 결과일 것입니다. 문헌에서 소아과에서 테모실린을 사용하는 것은 주로 요로 감염 치료에 대한 임상적 효능을 의미합니다.15,16 현재 병원에서 테모실린은 소아 간경변증 환자의 담관염 의심 치료와 소아 간 이식 후 항생제 예방으로도 사용됩니다(둘 다 오프라벨 적응증). 따라서 적절한 투약 요법에 대한 명확한 지침을 제공하기 위해 소아 인구에서 테모실린의 약동학 및 약력학을 탐구할 절실한 필요성이 있습니다.

2. 학습 목표

1. 3명의 소아 집단에서 테모실린(총 및 유리 농도)의 약동학(PK) 특성화:

   1. 요로 감염에 대한 항생제 치료가 필요한 어린이
   2. 담관염이 의심되어 항생제 치료가 필요한 간경변 소아
   3. 간 이식 후 항생제 예방이 필요한 어린이
2. 치료 농도(40% ƒT > MIC)를 보장하고 치료 성공 가능성을 최적화할 수 있는 투약 일정의 제안 및 개발.
3. 테모실린에 대한 미생물학적 균주(이용 가능한 경우)의 MIC 특성화.

3. 환자 선정 기준 3.1 선정 기준

1. 테모실린이 필요한 남성 또는 여성 환자

1. 요로 감염 치료를 위해, 또는
2. 간경화와 관련된 담관염 의심 치료를 위해, 또는

3. 간 이식 후 항생제 예방으로. 2. 최소 5일 이상 입원(사회적 또는 기타 비의학적 사유 제외)이 필요한 경우 3. 테모실린 치료 시작 시점을 기준으로 생후 6개월~3세인 환자 4. 서면으로 제출할 수 있는 부모 또는 법적 대리인 모든 연구 절차 이전에 GCP 및 지역 규제 요구 사항에 따른 사전 동의

   3.2 제외 기준

   1. 페니실린에 대한 Ig-E 매개 알레르기
   2. 현재 담관염 에피소드에 대한 이전의 테모실린 치료
   3. Alagille 증후군의 진단
   4. 주요 동반 질환으로 인한 예상 수명 < 5일
   5. 기타 심각한 질병, 예. HIV, 다른 항생제가 필요한 심각한 감염, 악성 종양
   6. 급성 또는 만성 신부전 환자(eGFR < 30ml/min)
   7. 본 연구에 포함되기 30일 미만 전에 다른 연구에 참여한 환자

   4. 조사 계획 4.1 연구 설계 및 계획 이것은 벨기에 브뤼셀에 있는 "Cliniques Universitaires St-Luc"의 "Service de Gastro-entérologie pédiatrique"에서 수행될 전향적이고 개방적이며 비간섭적 단일 중심적 연구입니다. 테모실린으로 치료할 자격이 있는 모든 환자를 평가하고 연구에 포함할지 여부를 고려할 것입니다.

   3개의 소아 인구 각각에 대해 참여 자격이 있는 총 30-35명의 환자가 연구에 포함될 것입니다. 제조업체의 정보14에 따르면 1일 25mg/kg(예방의 경우) 또는 50mg/kg(치료의 경우)을 2회로 나누어 IV 경로로 투여합니다. 용량 투여 후 0.5, 2, 4, 8, 12시간에 치료 1일 및 4일에 혈액 샘플을 채취할 것입니다. 환자의 주치의는 테모실린 사용 기간을 결정할 것입니다.

   시험의 총 예상 기간은 1년(또는 환자 등록이 느린 경우 그 이상; 포함할 환자 수: 3개의 소아 인구 각각에 대해 10-15명; 15-20을 추가하는 정당성에 대해서는 다음 문장 참조) 초기 프로토콜에 대한 수정안 수락 후 그룹당 환자 수).

   모집단 b 및 c의 처음 14명의 환자에 대한 중간 분석은 용량이 약력학적 목표에 도달하기에는 너무 낮다는 것을 시사했습니다. 8시간마다 25mg/kg을 투여하는 개정안이 세인트 뤽 대학의 윤리 위원회에 제출되어 승인되었습니다(2019년 8월 26일). 이 제도는 신규 환자 모집에 사용됩니다. 15-20명의 환자가 이 새로운 투여 요법에 포함될 것입니다.

   4.2 연구 절차 모든 혈액 샘플(각각 3mL)은 동맥 또는 정맥 카테터에서 채취하여 무첨가 혈액 튜브에 수집합니다. 혈액 응고 후, 원심분리하고 분석할 때까지 혈청을 동결(-80°C)합니다. 총 농도 및 자유 농도는 검증된 고압 액체 크로마토그래피-자외선 검출(HPLC-UV) 방법으로 결정됩니다.12,17

   또한 연구 기간 동안 다음 매개변수가 기록됩니다: 테모실린 투여 시간, 환자 체중, 신장 및 간 기능 지표(총 혈청 단백질 포함), 감염 지표, 병용 약물.

   5. 통계

   혈청 내 테모실린 농도 대 시간 데이터는 Nonlinear Mixed-Effects Modeling 소프트웨어(NONMEM 버전 7.3; ICON Development Solutions, Ellicott City, MD)를 사용하는 비선형 혼합 효과 모델링 접근법을 사용하여 분석됩니다. 그런 다음 집단 약동학 모델이 ​​정의되고 몬테카를로 시뮬레이션으로 다양한 투여 요법을 시뮬레이션하는 데 사용되며, 이는 MIC에 의한 자유 농도에 대한 목표 달성 확률(40% ƒT>MIC)을 계산하는 데 사용됩니다. 통계적 유의성은 < 0.05의 P 값으로 정의됩니다. JMP 버전 11 소프트웨어(SAS Institute, Cary, NC, USA)가 통계 분석에 사용됩니다. 각 환자에 대한 임상 분리주를 사용할 수 없는 경우 데이터 분석을 위해 병원의 MIC 분포가 고려됩니다.

   6. 관리 사항 임상시험은 ICH(International Committee on Harmonization) GCP(Garmonized Tripartite Guide for Good Clinical Practice)에 따라 의정서, 헬싱키 선언에 규정된 원칙 및 적용 가능한 규제 요구 사항이 있습니다.

   6.1 임상시험심사위원회/독립윤리위원회 임상시험계획서 및 피험자 정보 양식이 검토되고 지역 임상시험심사위원회(IRB) 또는 독립윤리위원회(IEC)로부터 승인/우호적인 의견을 받기 전에는 임상시험이 시작되지 않습니다. .

   6.2 사전 동의 및 피험자 정보 시험에 피험자가 참여하기 전에 규제 및 법적 요구 사항에 따라 각 피험자의 법적으로 허용된 대리인으로부터 서면 사전 동의를 얻습니다. 각 서명에는 각 서명 기관이 날짜를 기재해야 하며 사전 동의 및 조사자가 연구 기록의 일부로 보관하는 추가 피험자 정보 양식이 있어야 합니다. 정보에 입각한 동의서의 서명된 사본과 모든 추가 대상 정보는 대상의 법적 권한을 가진 대리인에게 제공되어야 합니다.

   7. 기간: 결과 측정은 최대 18개월 이내에 평가됩니다.