Temocillin farmakokinetik i pædiatri (TEMOPEDI)

1. Introduktion Temocillin er et beta-lactam antibiotikum, der er aktivt mod gramnegative bakterier. Dens spektrum dækker familiemedlemmer af Enterobacteriaceae (inklusive mange af dem, der producerer beta-lactamaser), Haemophilus influenzae og Neisseria spp 1,2, men ikke Pseudomonas. Det er i øjeblikket godkendt til brug ved septikæmi, urinvejsinfektion (UTI) og nedre luftvejsinfektion.3 Der er også evidens for dets kliniske effekt i behandlingen af ​​galdevejsinfektioner hos voksne.4,5 Temocillin galdeniveauer kan være adskillige gange overlegne i forhold til serumkoncentrationer hos patienter med kolelithiasis, selvom de også kan karakteriseres ved høj interindividuel variation.6,7 Derudover gør dets forlængede halveringstid (4,5-5 timer) og dets gramnegative spektrum temocillin særligt velegnet til behandling af hepatobiliære infektioner.5 En undersøgelse dokumenterer effektiviteten af ​​temocillin i denne indikation (16 patienter med galdevejsinfektioner; daglig dosis på 2 g temocillin).

Interessen for dette molekyle er blevet stærkt øget i de seneste år på grund af den øgede forekomst af infektioner forårsaget af organismer, der producerer udvidet spektrum beta-lactamaser (ESBL), hvilket gør det til at blive et sparemiddel mod carbapenemer.8-10 Temocillin præsenterer MIC'er fra 2 til 32 mg/L mod Enterobacteriaceae, inklusive de fleste ESBL-producenter.1,2 Som alle beta-lactam-antibiotika er tiden over MIC for frit lægemiddelkoncentrationer (ƒT>MIC) den vigtige PK-PD-parameter, der korrelerer med dens effektivitet.11 Når koncentrationerne af beta-lactam-antibiotikum ikke overstiger MIC i 40 % til 50 % af doseringsintervallet, kan effektiviteten af ​​et beta-lactam-antibiotikum blive kompromitteret. Når der anvendes en cut-off på en ƒT>MIC på 40 %, definerer en Monte-Carlo-simulering af de tilgængelige data et klinisk PK/PD-brudpunkt på 8 til 16 mg/L for temocillin.11-13 De tilgængelige farmakokinetiske data for temocillin (distribution, metabolisme og elimination) stammer fra undersøgelser udført på voksne. Det udskilles hovedsageligt uændret (80%) i urinen ved glomerulær filtration og tubulær sekretion.3

Lidt er kendt om dosering og eliminering af temocillin hos børn. Produktresuméet for temocillin foreslår en daglig dosis på 25 - 50 mg/kg til pædiatrisk brug14, men der er ingen undersøgelser, der understøtter denne anbefaling. Denne dosis opstår sandsynligvis ved at nedskalere den typiske daglige dosis for voksne på 2-4 g under antagelse af en voksenvægt på 70 kg. I litteraturen refererer brugen af ​​temocillin i pædiatrien hovedsageligt til dets kliniske effekt i behandlingen af ​​urinvejsinfektioner.15,16 På det nuværende hospital anvendes temocillin også til behandling af mistanke om kolangitis hos cirrose pædiatriske patienter og som antibiotikaprofylakse efter en levertransplantation hos børn (begge off-label indikationer). Der er derfor et presserende behov for at udforske farmakokinetikken og farmakodynamikken af ​​temocillin i den pædiatriske population for at give klar vejledning om et passende doseringsregime.

2. Studiemål

1. Karakterisering af farmakokinetikken (PK) af temocillin (totale og frie koncentrationer) i 3 pædiatriske populationer:

   1. børn, der har behov for antibiotikabehandling for urinvejsinfektioner
   2. cirrose børn, der kræver antibiotikabehandling på grund af mistanke om kolangitis
   3. børn, der har behov for antibiotikaprofylakse efter en levertransplantation
2. Forslag og udvikling af et doseringsskema, der kan sikre terapeutiske koncentrationer (40% ƒT > MIC) og optimere behandlings chancer for succes.
3. Karakterisering af MIC'er af mikrobiologiske stammer (når de er tilgængelige) til temocillin.

3. Kriterier for patienters udvælgelse 3.1 Inklusionskriterier

1. Mandlig eller kvindelig patient, der kræver temocillin

1. til behandling af urinvejsinfektioner, eller
2. til behandling af mistanke om kolangitis i forbindelse med skrumpelever, eller

3. som antibiotikaprofylakse efter en levertransplantation. 2. Krav om indlæggelse (ikke af sociale eller andre ikke-medicinske årsager) i mindst op til 5 dage 3. Patienter i alderen 6 måneder - 3 år ved begyndelsen af ​​behandlingen med temocillin 4. Forældre eller juridiske repræsentanter i stand til at give skriftlig informeret samtykke i overensstemmelse med GCP og lokale lovkrav forud for enhver undersøgelsesprocedure

   3.2 Eksklusionskriterier

   1. Ig-E-medieret allergi over for penicilliner
   2. Tidligere behandling med temocillin for den aktuelle kolangitis-episode
   3. Diagnose af Alagille syndrom
   4. Estimeret forventet levetid på < 5 dage på grund af alvorlige komorbide tilstande
   5. Andre alvorlige sygdomme, f.eks. HIV, alvorlige infektioner, der kræver andre antibiotika, malignitet
   6. Patienter med akut eller kronisk nyresvigt (eGFR < 30 ml/min)
   7. Patienter, der har deltaget i en anden undersøgelse < 30 dage før inklusion i nærværende undersøgelse

   4. Undersøgelsesplan 4.1 Undersøgelsesdesign og -plan Dette er en prospektiv, åben, ikke-interventionel og monocentrisk undersøgelse, der vil finde sted på "Service de Gastro-entérologie pédiatrique" af "Cliniques Universitaires St-Luc" i Bruxelles, Belgien. Alle patienter, der er kvalificerede til behandling med temocillin, vil blive evalueret og overvejet til inklusion i undersøgelsen.

   For hver af de 3 pædiatriske populationer vil i alt 30-35 patienter, der er kvalificerede til deltagelse, blive inkluderet i undersøgelsen. Ifølge producentens oplysninger14 vil der blive anvendt en dosis på 25 mg/kg (i tilfælde af profylakse) eller 50 mg/kg (i tilfælde af behandling) pr. dag fordelt på 2 indgivelser, som administreres ad IV. Blodprøver vil blive udtaget på dag 1 og dag 4 af behandlingen 0,5, 2, 4, 8, 12 timer efter dosisindgivelse. Patientens læge vil tage stilling til varigheden af ​​brugen af ​​temocillin.

   Den forventede samlede varighed af forsøget er 1 år (eller mere, hvis patientindskrivningen er langsom; antal patienter, der skal inkluderes: 10-15 for hver af de 3 pædiatriske populationer; se næste sætning for en begrundelse for tilføjelsen af ​​15-20 patienter pr. gruppe efter accept af en ændring af den oprindelige protokol).

   En foreløbig analyse af de første 14 patienter fra population b og c antydede, at dosis var for lav til at nå det farmakodynamiske mål. En ændring er blevet indgivet til den etiske komité for cliniques universitaires Saint Luc og accepteret (den 26/08/2019) om at administrere 25 mg/kg hver 8. time. Denne ordning vil blive brugt til de nye patienter, der skal rekrutteres. 15-20 patienter vil blive inkluderet i dette nye doseringsregime.

   4.2 Undersøgelsesprocedurer Alle blodprøver (3mL hver) vil blive taget fra et arterielt eller venøst ​​kateter og opsamlet i additivfrie blodrør. Efter blodkoagulering vil de blive centrifugeret, og serumet vil blive frosset (-80°C) indtil analyse. Total koncentration og fri koncentration vil blive bestemt ved en valideret højtryksvæskekromatografi-Ultra Violet detektion (HPLC-UV) metode.12,17

   Derudover vil følgende parametre blive registreret i løbet af undersøgelsesperioden: tidspunkt for administration af temocillin, patientens vægt, nyre- og leverfunktionsmarkører (inklusive totalt serumprotein), infektionsmarkører, samtidig medicin.

   5. Statistik

   Temocillinkoncentrationerne versus tidsdata i serum vil blive analyseret ved hjælp af en ikke-lineær blandede effekter modellering tilgang ved hjælp af en ikke-lineær Mixed-Effects Modeling software (NONMEM version 7.3; ICON Development Solutions, Ellicott City, MD). Den farmakokinetiske populationsmodel vil derefter blive defineret og brugt til at simulere forskellige doseringsregimer med Monte Carlo-simuleringer, der vil blive brugt til at beregne sandsynligheden for målopnåelse (40 % ƒT>MIC) for fri koncentration ved hjælp af MIC. Statistisk signifikans er defineret som en P-værdi på < 0,05. JMP version 11 software (SAS Institute, Cary, NC, USA) vil blive brugt til statistisk analyse. Hvis de kliniske isolater for hver patient ikke er tilgængelige, vil hospitalets MIC-fordelinger blive taget i betragtning til dataanalyse.

   6. Administrative forhold Forsøget vil blive udført i overensstemmelse med protokollen, principperne fastlagt i Helsinki-erklæringen, i overensstemmelse med International Committee on Harmonization (ICH) Harmonized Tripartite Guideline for Good Clinical Practice (GCP) og i overensstemmelse med med gældende lovkrav.

   6.1 Institutional Review Board / Uafhængig Etisk Komité Forsøget vil ikke blive indledt, før protokollen og informeret samtykke og emneinformationsformular er blevet gennemgået og modtaget godkendelse / positiv udtalelse fra det lokale Institutional Review Board (IRB) eller en uafhængig etisk komité (IEC) .

   6.2 Informeret samtykke og emneinformation Forud for forsøgspersonens deltagelse i forsøget, vil der blive indhentet skriftligt informeret samtykke fra hver forsøgspersons lovligt accepterede repræsentant i overensstemmelse med de lovgivningsmæssige og juridiske krav. Hver underskrift skal dateres af hver underskriver, og det informerede samtykke og enhver form for yderligere emneinformation opbevares af investigator som en del af undersøgelsens optegnelser. En underskrevet kopi af det informerede samtykke og eventuelle yderligere emneoplysninger skal gives til forsøgspersonens juridisk autoriserede repræsentant.

   7. Tidsramme: Resultatmål vil blive vurderet inden for maksimalt 18 måneder.