Farmacocinética de temocilina en pediatría (TEMOPEDI)

1. Introducción La temocilina es un antibiótico betalactámico activo frente a bacterias Gram negativas. Su espectro cubre miembros de la familia de las Enterobacteriaceae (incluyendo muchas de las que producen beta-lactamasas), Haemophilus influenzae y Neisseria spp 1,2, pero no Pseudomonas. Actualmente está autorizado para su uso en septicemia, infección del tracto urinario (ITU) e infección del tracto respiratorio inferior.3 También hay evidencia de su eficacia clínica en el tratamiento de infecciones del tracto biliar en adultos.4,5 Los niveles biliares de temocilina pueden ser varias veces superiores a las concentraciones séricas en pacientes con colelitiasis, aunque también pueden caracterizarse por una alta variación interindividual.6,7 Además, su vida media prolongada (4,5-5 horas) y su espectro Gram-negativo hacen que la temocilina sea particularmente adecuada para el tratamiento de infecciones hepatobiliares.5 Un estudio documenta la eficacia de la temocilina en esta indicación (16 pacientes con infecciones del tracto biliar; dosis diaria de 2g de temocilina)7.

El interés de esta molécula ha aumentado mucho en los últimos años debido al aumento de la incidencia de infecciones causadas por organismos productores de betalactamasas de espectro extendido (BLEE), convirtiéndose en un fármaco ahorrador de carbapenémicos8-10. La temocilina presenta CIM que oscilan entre 2 y 32 mg/L frente a Enterobacteriaceae, incluida la mayoría de los productores de BLEE.1,2 Como todos los antibióticos betalactámicos, el tiempo por encima de la MIC para las concentraciones de fármaco libre (ƒT>MIC) es el parámetro PK-PD importante que se correlaciona con su eficacia.11 Cuando las concentraciones de antibióticos betalactámicos no superan la CMI en un 40 % a 50 % del intervalo de dosificación, la eficacia de un antibiótico betalactámico puede verse comprometida. Cuando se utiliza un punto de corte de ƒT>MIC del 40 %, una simulación Monte-Carlo de los datos disponibles define un punto de corte clínico PK/PD de 8 a 16 mg/L para la temocilina.11-13 Los datos farmacocinéticos disponibles de temocilina (distribución, metabolismo y eliminación) provienen de estudios realizados en adultos. Se excreta principalmente sin cambios (80%) en la orina por filtración glomerular y secreción tubular.3

Se sabe poco sobre la dosificación y eliminación de temocilina en niños. La ficha técnica de temocilina propone una dosis diaria de 25-50 mg/kg para uso pediátrico14, pero no existen estudios que avalen esta recomendación. Esta dosis probablemente surge de la reducción de la dosis diaria típica para adultos de 2 a 4 g, suponiendo un peso adulto de 70 kg. En la literatura, el uso de temocilina en pediatría se refiere principalmente a su eficacia clínica en el tratamiento de infecciones del tracto urinario15,16. En el presente hospital, la temocilina también se utiliza para el tratamiento de la sospecha de colangitis en pacientes pediátricos cirróticos, y como profilaxis antibiótica tras un trasplante hepático en niños (ambas indicaciones off-label). Por lo tanto, existe una necesidad apremiante de explorar la farmacocinética y la farmacodinámica de la temocilina en la población pediátrica, a fin de brindar una guía clara sobre un régimen de dosificación adecuado.

2. Objetivos del estudio

1. Caracterización de la farmacocinética (PK) de temocilina (concentraciones libres y totales) en 3 poblaciones pediátricas:

   1. niños que requieren tratamiento antibiótico para infecciones del tracto urinario
   2. niños cirróticos que requieren tratamiento antibiótico por sospecha de colangitis
   3. niños que requieren profilaxis antibiótica después de un trasplante hepático
2. Propuesta y desarrollo de un esquema de dosificación que pueda asegurar concentraciones terapéuticas (40% ƒT > MIC) y optimizar las posibilidades de éxito del tratamiento.
3. Caracterización de CIMs de cepas microbiológicas (cuando estén disponibles) a temocilina.

3. Criterios de selección de pacientes 3.1 Criterios de inclusión

1. Paciente masculino o femenino que requiere temocilina

1. para el tratamiento de infecciones del tracto urinario, o
2. para el tratamiento de la sospecha de colangitis asociada a cirrosis, o

3. como profilaxis antibiótica después de un trasplante hepático. 2. Requerimiento de hospitalización (no por razones sociales o no médicas) por al menos hasta 5 días 3. Pacientes de 6 meses a 3 años al inicio del tratamiento con temocilina 4. Padres o representantes legales capaces de dar por escrito consentimiento informado de acuerdo con las BPC y los requisitos reglamentarios locales, antes de cualquier procedimiento de estudio

   3.2 Criterios de exclusión

   1. Alergia mediada por Ig-E a las penicilinas
   2. Tratamiento previo con temocilina para el episodio actual de colangitis
   3. Diagnóstico del síndrome de Alagille
   4. Esperanza de vida estimada de < 5 días debido a condiciones comórbidas importantes
   5. Otras enfermedades graves, p. VIH, infecciones graves que requieren otros antibióticos, malignidad
   6. Pacientes con insuficiencia renal aguda o crónica (TFGe < 30ml/min)
   7. Pacientes que hayan participado en otro estudio < 30 días antes de la inclusión en el presente estudio

   4. Plan de investigación 4.1 Diseño y plan del estudio Este es un estudio prospectivo, abierto, no intervencionista y monocéntrico que tendrá lugar en el "Service de Gastro-entérologie pédiatrique" de las "Cliniques Universitaires St-Luc" en Bruselas, Bélgica. Todos los pacientes elegibles para el tratamiento con temocilina serán evaluados y considerados para su inclusión en el estudio.

   Para cada una de las 3 poblaciones pediátricas, se incluirán en el estudio un total de 30-35 pacientes elegibles para participar. Según información del fabricante14 se utilizará una dosis de 25 mg/kg (en casos de profilaxis) o 50 mg/kg (en casos de tratamiento) al día dividida en 2 tomas y administrada por vía IV. Se extraerán muestras de sangre el día 1 y el día 4 del tratamiento a las 0,5, 2, 4, 8, 12 horas después de la administración de la dosis. El médico del paciente decidirá la duración del uso de temocilina.

   La duración total esperada del ensayo es de 1 año (o más si la inscripción de pacientes es lenta; número de pacientes que se incluirán: 10-15 para cada una de las 3 poblaciones pediátricas; consulte la siguiente oración para obtener una justificación de la adición de 15-20 pacientes por grupo tras la aceptación de una modificación del protocolo inicial).

   Un análisis intermedio de los primeros 14 pacientes de las poblaciones b y c sugirió que la dosis era demasiado baja para alcanzar el objetivo farmacodinámico. Se presentó una enmienda al comité de ética de las cliniques universitaires Saint Luc y se aceptó (el 26/08/2019), para administrar 25 mg/kg cada 8 horas. Este esquema se utilizará para el reclutamiento de nuevos pacientes. Se incluirán entre 15 y 20 pacientes con este nuevo régimen de dosificación.

   4.2 Procedimientos del estudio Todas las muestras de sangre (3 ml cada una) se tomarán de un catéter arterial o venoso y se recolectarán en tubos de sangre sin aditivos. Después de la coagulación de la sangre, se centrifugarán y el suero se congelará (-80°C) hasta su análisis. La concentración total y la concentración libre se determinarán mediante un método validado de cromatografía líquida de alta presión y detección ultravioleta (HPLC-UV).12,17

   Además, se registrarán los siguientes parámetros durante el período de estudio: hora de administración de temocilina, peso del paciente, marcadores de función renal y hepática (incluida la proteína sérica total), marcadores de infección, medicamentos concomitantes.

   5. Estadísticas

   Los datos de las concentraciones de temocilina frente al tiempo en suero se analizarán utilizando un enfoque de modelado de efectos mixtos no lineales utilizando un software de modelado de efectos mixtos no lineales (NONMEM versión 7.3; ICON Development Solutions, Ellicott City, MD). A continuación, se definirá el modelo farmacocinético poblacional y se utilizará para simular diferentes regímenes de dosificación con simulaciones de Monte Carlo, que se utilizarán para calcular la probabilidad de alcanzar el objetivo (40 % ƒT>MIC) para la concentración libre por MIC. La significación estadística se define como un valor de P < 0,05. Para el análisis estadístico se utilizará el software JMP versión 11 (SAS Institute, Cary, NC, EE. UU.). Si los aislamientos clínicos de cada paciente no están disponibles, se considerarán las distribuciones de CIM del hospital para el análisis de datos.

   6. Cuestiones administrativas El ensayo se llevará a cabo de conformidad con el protocolo, los principios establecidos en la Declaración de Helsinki, de acuerdo con la Directriz Tripartita Armonizada de Buenas Prácticas Clínicas (GCP) del Comité Internacional de Armonización (ICH) y de acuerdo con con los requisitos reglamentarios aplicables.

   6.1 Junta de Revisión Institucional/Comité de Ética Independiente El ensayo no se iniciará antes de que el protocolo y el consentimiento informado y el formulario de información del sujeto hayan sido revisados ​​y recibido la aprobación/opinión favorable de la Junta de Revisión Institucional (IRB) local o de un Comité de Ética Independiente (IEC) .

   6.2 Consentimiento informado e información del sujeto Antes de la participación del sujeto en el ensayo, se obtendrá el consentimiento informado por escrito del representante legalmente aceptado de cada sujeto de acuerdo con los requisitos reglamentarios y legales. Cada firma debe estar fechada por cada firmante y el consentimiento informado y cualquier formulario de información adicional del sujeto retenido por el investigador como parte de los registros del estudio. Se debe entregar una copia firmada del consentimiento informado y cualquier información adicional del sujeto al representante legalmente autorizado del sujeto.

   7. Plazo: La medida de resultado se evaluará en un máximo de 18 meses.