Farmacokinetiek van Temocilline in de pediatrie (TEMOPEDI)

1. Inleiding Temocilline is een bèta-lactam-antibioticum dat werkzaam is tegen Gram-negatieve bacteriën. Het spectrum omvat familieleden van de Enterobacteriaceae (waaronder veel van degenen die bètalactamasen produceren), Haemophilus influenzae en Neisseria spp 1,2, maar niet Pseudomonas. Het is momenteel goedgekeurd voor gebruik bij septikemie, urineweginfectie (UTI's) en lagere luchtweginfecties.3 Er zijn ook aanwijzingen voor de klinische werkzaamheid ervan bij de behandeling van galweginfecties bij volwassenen.4,5 Galspiegels van temocilline kunnen bij patiënten met cholelithiase meerdere malen hoger zijn dan de serumconcentraties, hoewel ze ook gekenmerkt kunnen worden door een hoge interindividuele variatie.6,7 Bovendien maken de verlengde halfwaardetijd (4,5-5 uur) en het gramnegatieve spectrum ervan temocilline bijzonder geschikt voor de behandeling van lever- en galinfecties.5 Eén studie documenteert de werkzaamheid van temocilline bij deze indicatie (16 patiënten met galweginfecties; dagelijkse dosis van 2 g temocilline).7

De belangstelling voor dit molecuul is de afgelopen jaren enorm toegenomen vanwege de toegenomen incidentie van infecties veroorzaakt door organismen die breedspectrum-bètalactamasen (ESBL) produceren, waardoor het een spaarzaam medicijn voor carbapenems is geworden.8-10 Temocillin presenteert MIC's variërend van 2 tot 32 mg/L tegen Enterobacteriaceae, waaronder de meeste ESBL-producenten.1,2 Zoals alle bètalactam-antibiotica, is de tijd boven MIC voor vrije geneesmiddelconcentraties (ƒT>MIC) de belangrijke PK-PD-parameter die correleert met de werkzaamheid ervan.11 Wanneer de bèta-lactam-antibioticumconcentraties de MIC niet overschrijden gedurende 40% tot 50% van het doseringsinterval, kan de werkzaamheid van een bèta-lactam-antibioticum in het gedrang komen. Wanneer een cut-off van een ƒT>MIC van 40% wordt gebruikt, definieert een Monte-Carlo-simulatie van de beschikbare gegevens een klinisch PK/PD-breekpunt van 8 tot 16 mg/L voor temocilline.11-13 De beschikbare gegevens over de farmacokinetiek van temocilline (distributie, metabolisme en eliminatie) zijn afkomstig van onderzoeken die bij volwassenen zijn uitgevoerd. Het wordt voornamelijk onveranderd (80%) uitgescheiden in de urine door glomerulaire filtratie en tubulaire secretie.3

Er is weinig bekend over de dosering en eliminatie van temocilline bij kinderen. De samenvatting van de productkenmerken van temocilline stelt een dagelijkse dosis voor van 25 - 50 mg/kg voor pediatrisch gebruik,14 maar er zijn geen studies die deze aanbeveling staven. Deze dosis komt waarschijnlijk voort uit het verlagen van de typische dagelijkse dosis voor volwassenen van 2-4 g, uitgaande van een volwassen gewicht van 70 kg. In de literatuur verwijst het gebruik van temocilline in de pediatrie vooral naar de klinische werkzaamheid ervan bij de behandeling van urineweginfecties.15,16 In het huidige ziekenhuis wordt temocilline ook gebruikt voor de behandeling van verdenking op cholangitis bij cirrotische pediatrische patiënten en als antibiotische profylaxe na een levertransplantatie bij kinderen (beide off-label indicaties). Er is daarom een ​​dringende behoefte om de farmacokinetiek en farmacodynamiek van temocilline bij pediatrische patiënten te onderzoeken, om duidelijke richtlijnen te geven voor een geschikt doseringsschema.

2. Studiedoelen

1. Karakterisering van de farmacokinetiek (PK) van temocilline (totale en vrije concentraties) bij 3 pediatrische populaties:

   1. kinderen die antibiotische behandeling nodig hebben voor urineweginfecties
   2. kinderen met cirrose die antibioticabehandeling nodig hebben vanwege een vermoeden van cholangitis
   3. kinderen die antibiotische profylaxe nodig hebben na een levertransplantatie
2. Voorstel en ontwikkeling van een doseringsschema dat therapeutische concentraties (40% ƒT > MIC) kan garanderen en de kans op succes van de behandeling kan optimaliseren.
3. Karakterisering van MIC's van microbiologische stammen (indien beschikbaar) voor temocilline.

3. Criteria voor patiëntenselectie 3.1 Inclusiecriteria

1. Mannelijke of vrouwelijke patiënt die temocilline nodig heeft

1. voor de behandeling van urineweginfecties, of
2. voor de behandeling van verdenking van cholangitis geassocieerd met cirrose, of

3. als antibiotische profylaxe na een levertransplantatie. 2. Vereiste van ziekenhuisopname (niet om sociale of andere niet-medische redenen) gedurende ten minste 5 dagen 3. Patiënten in de leeftijd van 6 maanden - 3 jaar aan het begin van de behandeling met temocilline 4. Ouders of wettelijke vertegenwoordigers die schriftelijk geïnformeerde toestemming in overeenstemming met GCP en lokale wettelijke vereisten, voorafgaand aan een studieprocedure

   3.2 Uitsluitingscriteria

   1. Ig-E-gemedieerde allergie voor penicillines
   2. Eerdere behandeling met temocilline voor de huidige cholangitis-episode
   3. Diagnose van het syndroom van Alagille
   4. Geschatte levensverwachting van < 5 dagen vanwege ernstige comorbide aandoeningen
   5. Andere ernstige ziekten, b.v. Hiv, ernstige infecties waarvoor andere antibiotica nodig zijn, maligniteit
   6. Patiënten met acuut of chronisch nierfalen (eGFR < 30 ml/min)
   7. Patiënten die hebben deelgenomen aan een ander onderzoek < 30 dagen vóór opname in dit onderzoek

   4. Onderzoeksplan 4.1 Studieopzet en -plan Dit is een prospectieve, open, niet-interventionele en monocentrische studie die zal plaatsvinden aan de "Service de Gastro-entérologie pédiatrique" van de "Cliniques Universitaires St-Luc" in Brussel, België. Alle patiënten die in aanmerking komen voor behandeling met temocilline zullen worden geëvalueerd en in aanmerking komen voor opname in de studie.

   Voor elk van de 3 pediatrische populaties zullen in totaal 30-35 patiënten die in aanmerking komen voor deelname aan het onderzoek worden opgenomen. Volgens de informatie van de fabrikant14 zal een dosis van 25 mg/kg (bij profylaxe) of 50 mg/kg (bij behandeling) per dag worden gebruikt, verdeeld over 2 toedieningen en intraveneus worden toegediend. Bloedmonsters worden genomen op dag 1 en dag 4 van de behandeling 0,5, 2, 4, 8, 12 uur na toediening van de dosis. De arts van de patiënt beslist over de duur van het gebruik van temocilline.

   De verwachte totale duur van het onderzoek is 1 jaar (of langer als de inschrijving van patiënten traag verloopt; aantal op te nemen patiënten: 10-15 voor elk van de 3 pediatrische populaties; zie de volgende zin voor een rechtvaardiging van de toevoeging van 15-20 patiënten per groep na aanvaarding van een wijziging van het initiële protocol).

   Een tussentijdse analyse van de eerste 14 patiënten uit populaties b en c suggereerde dat de dosis te laag was om het farmacodynamische doel te bereiken. Er is een amendement ingediend bij de ethische commissie van de cliniques universitaires Saint Luc en aanvaard (op 26/08/2019), om 25 mg/kg om de 8 uur toe te dienen. Deze regeling zal worden gebruikt voor de nieuw aan te werven patiënten. 15-20 patiënten zullen worden opgenomen in dit nieuwe doseringsregime.

   4.2 Onderzoeksprocedures Alle bloedmonsters (elk 3 ml) worden genomen uit een arteriële of veneuze katheter en verzameld in bloedbuisjes zonder toevoegingen. Na bloedstolling worden ze gecentrifugeerd en wordt het serum ingevroren (-80°C) tot analyse. De totale concentratie en de vrije concentratie worden bepaald met een gevalideerde hogedrukvloeistofchromatografie-ultravioletdetectiemethode (HPLC-UV).12,17

   Bovendien zullen de volgende parameters tijdens de studieperiode worden geregistreerd: tijdstip van toediening van temocilline, gewicht van de patiënt, nier- en leverfunctiemarkers (inclusief totaal serumeiwit), infectiemarkers, gelijktijdige medicatie.

   5. Statistieken

   De temocillineconcentraties versus tijdgegevens in serum zullen worden geanalyseerd met behulp van een niet-lineaire modelleringsbenadering met gemengde effecten met behulp van niet-lineaire modelleringssoftware met gemengde effecten (NONMEM versie 7.3; ICON Development Solutions, Ellicott City, MD). Het populatie-farmacokinetische model zal vervolgens worden gedefinieerd en gebruikt om verschillende doseringsregimes te simuleren met Monte Carlo-simulaties, die zullen worden gebruikt voor het berekenen van de waarschijnlijkheid van doelbereiking (40% ƒT>MIC) voor vrije concentratie door MIC. Statistische significantie wordt gedefinieerd als een P-waarde van < 0,05. JMP versie 11-software (SAS Institute, Cary, NC, VS) zal worden gebruikt voor statistische analyse. Als de klinische isolaten voor elke patiënt niet beschikbaar zijn, worden de MIC-verdelingen van het ziekenhuis in aanmerking genomen voor gegevensanalyse.

   6. Administratieve aangelegenheden Het onderzoek zal worden uitgevoerd in overeenstemming met het protocol, de principes vastgelegd in de Verklaring van Helsinki, in overeenstemming met de International Committee on Harmonization (ICH) Harmonized Tripartite Guideline for Good Clinical Practice (GCP) en in overeenstemming met met toepasselijke wettelijke vereisten.

   6.1 Institutional Review Board / Independent Ethics Committee Het onderzoek wordt niet gestart voordat het protocol en de geïnformeerde toestemming en het informatieformulier voor de proefpersoon zijn beoordeeld en goedkeuring/gunstig advies hebben gekregen van de lokale Institutional Review Board (IRB) of een Independent Ethics Committee (IEC) .

   6.2 Geïnformeerde toestemming en informatie over de proefpersoon Voorafgaand aan de deelname van de proefpersoon aan het onderzoek, zal schriftelijke geïnformeerde toestemming worden verkregen van de wettelijk aanvaarde vertegenwoordiger van elke proefpersoon in overeenstemming met de regelgevende en wettelijke vereisten. Elke handtekening moet door elke ondertekenaar zijn gedateerd en de geïnformeerde toestemming en elk aanvullend informatieformulier voor de proefpersoon moeten door de onderzoeker worden bewaard als onderdeel van de onderzoeksdossiers. Een ondertekend exemplaar van de geïnformeerde toestemming en eventuele aanvullende informatie over de proefpersoon moet worden gegeven aan de wettelijk bevoegde vertegenwoordiger van de proefpersoon.

   7. Tijdpad: Uitkomstmaat wordt binnen maximaal 18 maanden beoordeeld.