Farmakokinetika temocilinu v pediatrii (TEMOPEDI)

1. Úvod Temocillin je beta-laktamové antibiotikum účinné proti gramnegativním bakteriím. Jeho spektrum zahrnuje členy čeledi Enterobacteriaceae (včetně mnoha těch, které produkují beta-laktamázy), Haemophilus influenzae a Neisseria spp 1,2, ale ne Pseudomonas. V současné době je licencován pro použití při septikémii, infekcích močových cest (UTI) a infekcích dolních cest dýchacích.3 Existují také důkazy o jeho klinické účinnosti při léčbě infekcí žlučových cest u dospělých.4,5 U pacientů s cholelitiázou mohou být hladiny temocilinu v žluči několikrát vyšší než sérové ​​koncentrace, i když mohou být také charakterizovány vysokou interindividuální variabilitou.6,7 Navíc jeho prodloužený poločas (4,5-5 hodin) a jeho gramnegativní spektrum činí temocilin zvláště vhodným pro léčbu hepatobiliárních infekcí.5 Jedna studie dokumentuje účinnost temocilinu v této indikaci (16 pacientů s infekcemi žlučových cest; denní dávka 2g temocilinu).7

Zájem o tuto molekulu se v posledních letech výrazně zvýšil v důsledku zvýšeného výskytu infekcí způsobených organismy produkujícími rozšířené spektrum beta-laktamáz (ESBL), díky čemuž se stala šetřícím lékem pro karbapenemy.8-10 Temocillin představuje MIC v rozmezí od 2 do 32 mg/l proti Enterobacteriaceae, včetně většiny producentů ESBL.1,2 Jako u všech beta-laktamových antibiotik je čas nad MIC pro koncentrace volného léčiva (ƒT>MIC) důležitým PK-PD parametrem korelujícím s jeho účinností.11 Pokud koncentrace beta-laktamových antibiotik nepřekročí MIC po 40 % až 50 % dávkovacího intervalu, může být účinnost beta-laktamového antibiotika ohrožena. Když se použije mezní hodnota ƒT>MIC 40 %, Monte-Carlo simulace dostupných dat definuje klinický PK/PD zlomový bod 8 až 16 mg/l pro temocilin.11-13 Dostupné údaje o farmakokinetice temocilinu (distribuce, metabolismus a eliminace) pocházejí ze studií provedených u dospělých. Vylučuje se převážně nezměněný (80 %) močí glomerulární filtrací a tubulární sekrecí.3

O dávkování a eliminaci temocilinu u dětí je známo jen málo. Souhrn údajů o přípravku temocilinu navrhuje denní dávku 25 – 50 mg/kg pro pediatrické použití,14 ale neexistují žádné studie, které by toto doporučení podpořily. Tato dávka pravděpodobně vyplývá ze snížení typické denní dávky pro dospělého 2-4 g za předpokladu hmotnosti dospělého 70 kg. V literatuře se použití temocilinu v pediatrii odkazuje především na jeho klinickou účinnost při léčbě infekcí močových cest.15,16 V současné nemocnici se temocilin také používá k léčbě podezření na cholangitidu u cirhotických dětských pacientů a jako antibiotická profylaxe po transplantaci jater u dětí (obě off-label indikace). Existuje proto naléhavá potřeba prozkoumat farmakokinetiku a farmakodynamiku temocilinu u pediatrické populace, aby bylo možné poskytnout jasné vodítko pro vhodný režim dávkování.

2. Cíle studia

1. Charakterizace farmakokinetiky (PK) temocilinu (celkové a volné koncentrace) u 3 pediatrických populací:

   1. děti vyžadující antibiotickou léčbu pro infekce močových cest
   2. cirhotické děti vyžadující antibiotickou léčbu pro podezření na cholangitidu
   3. děti vyžadující antibiotickou profylaxi po transplantaci jater
2. Návrh a vývoj dávkovacího schématu, které může zajistit terapeutické koncentrace (40 % ƒT > MIC) a optimalizovat šance na úspěch léčby.
3. Charakterizace MIC mikrobiologických kmenů (pokud jsou k dispozici) pro temocilin.

3. Kritéria pro výběr pacientů 3.1 Kritéria pro zařazení

1. Mužský nebo ženský pacient vyžadující temocilin

1. k léčbě infekcí močových cest, popř
2. k léčbě podezření na cholangitidu spojenou s cirhózou, popř

3. jako antibiotická profylaxe po transplantaci jater. 2. Požadavek hospitalizace (nikoli ze sociálních nebo jiných nezdravotních důvodů) minimálně do 5 dnů 3. Pacienti ve věku 6 měsíců - 3 roky na začátku léčby temocilinem 4. Rodiče nebo zákonní zástupci schopni podat písemné informovaný souhlas v souladu s GCP a místními regulačními požadavky před jakýmkoliv postupem studie

   3.2 Kritéria vyloučení

   1. Ig-E zprostředkovaná alergie na peniciliny
   2. Předchozí léčba temocilinem pro současnou epizodu cholangitidy
   3. Diagnóza Alagille syndromu
   4. Odhadovaná délka života < 5 dní v důsledku závažných komorbidních stavů
   5. Jiná závažná onemocnění, např. HIV, závažné infekce vyžadující jiná antibiotika, malignita
   6. Pacienti s akutním nebo chronickým selháním ledvin (eGFR < 30 ml/min)
   7. Pacienti, kteří se účastnili jiné studie < 30 dní před zařazením do této studie

   4. Plán vyšetřování 4.1 Návrh a plán studie Toto je prospektivní, otevřená, neintervenční a monocentrická studie, která bude probíhat na „Service de Gastro-entérologie pédiatrique“ na „Cliniques Universitaires St-Luc“ v Bruselu v Belgii. Všichni pacienti způsobilí pro léčbu temocilinem budou vyhodnoceni a zváženo pro zařazení do studie.

   Pro každou ze 3 pediatrických populací bude do studie zahrnuto celkem 30-35 pacientů vhodných k účasti. Podle informací výrobce14 bude použita dávka 25 mg/kg (v případech profylaxe) nebo 50 mg/kg (v případech léčby) za den rozdělená do 2 podání a podávána IV cestou. Vzorky krve budou odebrány v den 1 a den 4 léčby 0,5, 2, 4, 8, 12 hodin po podání dávky. O délce užívání temocilinu rozhodne lékař pacienta.

   Očekávaná celková doba trvání studie je 1 rok (nebo déle, pokud je nábor pacientů pomalý; počet pacientů, kteří mají být zahrnuti: 10–15 pro každou ze 3 pediatrických populací; zdůvodnění přidání 15–20 naleznete v další větě pacientů na skupinu po přijetí změny původního protokolu).

   Průběžná analýza u prvních 14 pacientů z populací b a c naznačila, že dávka byla příliš nízká k dosažení farmakodynamického cíle. Etické komisi cliniques universitaires Saint Luc byl předložen a schválen (26. 8. 2019) dodatek k podávání 25 mg/kg každých 8 hodin. Toto schéma bude použito pro nábor nových pacientů. Do tohoto nového dávkovacího režimu bude zahrnuto 15-20 pacientů.

   4.2 Postupy studie Všechny vzorky krve (každý 3 ml) budou odebrány z arteriálního nebo venózního katetru a odebrány do krevních zkumavek bez přísad. Po sražení krve se odstředí a sérum se zmrazí (-80 °C) až do analýzy. Celková koncentrace a volná koncentrace bude stanovena validovanou metodou vysokotlaké kapalinové chromatografie-ultrafialové detekce (HPLC-UV).12,17

   Kromě toho budou během období studie zaznamenávány následující parametry: doba podávání temocilinu, hmotnost pacienta, markery funkce ledvin a jater (včetně celkového sérového proteinu), markery infekce, souběžná medikace.

   5. Statistika

   Koncentrace temocilinu versus časová data v séru budou analyzována s použitím přístupu nelineárního modelování smíšených efektů za použití softwaru pro modelování nelineárních smíšených efektů (NONMEM verze 7.3; ICON Development Solutions, Ellicott City, MD). Poté bude definován populační farmakokinetický model a použit k simulaci různých dávkovacích režimů pomocí Monte Carlo simulací, které budou použity pro výpočet pravděpodobnosti dosažení cíle (40 % ƒT>MIC) pro volnou koncentraci pomocí MIC. Statistická významnost je definována jako hodnota P < 0,05. Pro statistickou analýzu bude použit software JMP verze 11 (SAS Institute, Cary, NC, USA). Pokud klinické izoláty pro každého pacienta nejsou k dispozici, budou pro analýzu dat zváženy distribuce MIC v nemocnici.

   6. Administrativní záležitosti Hodnocení bude provedeno v souladu s protokolem, zásadami stanovenými v Helsinské deklaraci, v souladu s harmonizovanou tripartitní směrnicí Mezinárodního výboru pro harmonizaci (ICH) pro správnou klinickou praxi (GCP) a v souladu s platnými regulačními požadavky.

   6.1 Institucionální kontrolní rada / nezávislá etická komise Studie nebude zahájena, dokud nebude zkontrolován protokol a informovaný souhlas a formulář s informacemi o subjektu a nebudou obdrženy souhlas / kladné stanovisko od místní institucionální kontrolní komise (IRB) nebo nezávislé etické komise (IEC). .

   6.2 Informovaný souhlas a informace o subjektu Před účastí subjektu ve studii bude získán písemný informovaný souhlas od zákonně akceptovaného zástupce každého subjektu v souladu s regulačními a právními požadavky. Každý podpis musí být opatřen datem každého podepsaného a informovaný souhlas a jakýkoli další formulář s informacemi o subjektu uchovávaný zkoušejícím jako součást záznamů studie. Podepsaná kopie informovaného souhlasu a jakékoli další informace o subjektu musí být poskytnuty zákonnému zástupci subjektu.

   7. Časový rámec: Měření výsledku bude posouzeno maximálně do 18 měsíců.