Farmakokinetyka temocyliny w pediatrii (TEMOPEDI)

1. Wstęp Temocylina jest antybiotykiem beta-laktamowym działającym na bakterie Gram-ujemne. Jego spektrum obejmuje członków rodziny Enterobacteriaceae (w tym wiele z tych wytwarzających beta-laktamazy), Haemophilus influenzae i Neisseria spp 1,2, ale nie Pseudomonas. Obecnie jest dopuszczony do stosowania w leczeniu posocznicy, infekcji dróg moczowych (ZUM) i infekcji dolnych dróg oddechowych.3 Istnieją również dowody na jego skuteczność kliniczną w leczeniu infekcji dróg żółciowych u dorosłych.4,5 Stężenia temocyliny w żółci mogą być kilkakrotnie wyższe niż stężenia w surowicy u pacjentów z kamicą żółciową, chociaż mogą również charakteryzować się dużą zmiennością osobniczą.6,7 Ponadto jej przedłużony okres półtrwania (4,5-5 godzin) i spektrum Gram-ujemne sprawiają, że temocylina jest szczególnie odpowiednia do leczenia infekcji wątroby i dróg żółciowych.5 Jedno badanie dokumentuje skuteczność temocyliny w tym wskazaniu (16 pacjentów z infekcjami dróg żółciowych; dzienna dawka temocyliny 2 g).7

Zainteresowanie tą cząsteczką znacznie wzrosło w ostatnich latach ze względu na zwiększoną częstość występowania infekcji powodowanych przez organizmy wytwarzające beta-laktamazy o rozszerzonym spektrum działania (ESBL), co czyni ją lekiem oszczędzającym karbapenemy.8-10 Temocylina wykazuje wartości MIC w zakresie od 2 do 32 mg/l przeciwko Enterobacteriaceae, w tym większości producentów ESBL.1,2 Podobnie jak w przypadku wszystkich antybiotyków beta-laktamowych, czas powyżej MIC dla stężenia wolnego leku (ƒT>MIC) jest ważnym parametrem PK-PD korelującym z jego skutecznością.11 Gdy stężenie antybiotyku beta-laktamowego nie przekracza MIC przez 40% do 50% odstępu między kolejnymi dawkami, skuteczność antybiotyku beta-laktamowego może być zagrożona. Gdy stosuje się wartość odcięcia ƒT>MIC wynoszącą 40%, symulacja Monte-Carlo dostępnych danych definiuje kliniczny punkt graniczny PK/PD dla temocyliny w zakresie od 8 do 16 mg/l.11-13 Dostępne dane dotyczące farmakokinetyki temocyliny (dystrybucja, metabolizm i eliminacja) pochodzą z badań przeprowadzonych na osobach dorosłych. Jest wydalany głównie w postaci niezmienionej (80%) z moczem na drodze przesączania kłębuszkowego i wydzielania kanalikowego.3

Niewiele wiadomo na temat dawkowania i eliminacji temocyliny u dzieci. Podsumowanie charakterystyki produktu leczniczego temocyliny sugeruje dzienną dawkę 25-50 mg/kg do stosowania u dzieci,14 ale nie ma badań potwierdzających to zalecenie. Dawka ta prawdopodobnie wynika ze zmniejszenia typowej dziennej dawki dla osoby dorosłej wynoszącej 2-4 g przy założeniu, że osoba dorosła waży 70 kg. W piśmiennictwie zastosowanie temocyliny w pediatrii odnosi się głównie do jej skuteczności klinicznej w leczeniu zakażeń dróg moczowych.15,16 W obecnym szpitalu temocylina jest również stosowana w leczeniu podejrzenia zapalenia dróg żółciowych u dzieci z marskością wątroby oraz jako profilaktyka antybiotykowa po przeszczepieniu wątroby u dzieci (oba wskazania pozarejestracyjne). Istnieje zatem pilna potrzeba zbadania farmakokinetyki i farmakodynamiki temocyliny w populacji pediatrycznej w celu uzyskania jasnych wskazówek dotyczących odpowiedniego schematu dawkowania.

2. Cele studiów

1. Charakterystyka farmakokinetyki (PK) temocyliny (stężenia całkowite i wolne) w 3 populacjach pediatrycznych:

   1. dzieci wymagających antybiotykoterapii z powodu infekcji dróg moczowych
   2. dzieci z marskością wątroby wymagające antybiotykoterapii z powodu podejrzenia zapalenia dróg żółciowych
   3. dzieci wymagających profilaktyki antybiotykowej po przeszczepie wątroby
2. Zaproponowanie i opracowanie schematu dawkowania, który zapewni stężenia terapeutyczne (40% ƒT > MIC) i zoptymalizuje szanse powodzenia leczenia.
3. Charakterystyka wartości MIC szczepów mikrobiologicznych (jeśli są dostępne) dla temocyliny.

3. Kryteria wyboru pacjentów 3.1 Kryteria włączenia

1. Pacjent płci męskiej lub żeńskiej wymagający temocyliny

1. do leczenia infekcji dróg moczowych lub
2. w leczeniu podejrzenia zapalenia dróg żółciowych związanego z marskością wątroby lub

3. jako profilaktyka antybiotykowa po przeszczepie wątroby. 2. Konieczność hospitalizacji (nie ze względów socjalnych lub innych pozamedycznych) przez co najmniej 5 dni 3. Pacjenci w wieku od 6 miesięcy do 3 lat w chwili rozpoczęcia leczenia temocyliną 4. Rodzice lub przedstawiciele prawni mogący pisemnie świadomej zgody zgodnie z GCP i lokalnymi wymogami prawnymi przed jakąkolwiek procedurą badania

   3.2 Kryteria wykluczenia

   1. Ig-E-zależna alergia na penicyliny
   2. Wcześniejsze leczenie temocyliną w obecnym epizodzie zapalenia dróg żółciowych
   3. Rozpoznanie zespołu Alagille'a
   4. Szacunkowa oczekiwana długość życia < 5 dni z powodu poważnych chorób współistniejących
   5. Inne poważne choroby, np. HIV, poważne infekcje wymagające innych antybiotyków, nowotwory złośliwe
   6. Pacjenci z ostrą lub przewlekłą niewydolnością nerek (eGFR < 30 ml/min)
   7. Pacjenci, którzy uczestniczyli w innym badaniu < 30 dni przed włączeniem do niniejszego badania

   4. Plan badania 4.1 Projekt i plan badania Jest to prospektywne, otwarte, nieinterwencyjne i monocentryczne badanie, które odbędzie się w „Service de Gastro-entérologie pédiatrique” „Cliniques Universitaires St-Luc” w Brukseli, Belgia. Wszyscy pacjenci kwalifikujący się do leczenia temocyliną zostaną poddani ocenie i rozważeni w celu włączenia do badania.

   W przypadku każdej z 3 populacji pediatrycznych do badania zostanie włączonych łącznie 30-35 pacjentów kwalifikujących się do udziału. Według informacji producenta14 stosowana będzie dawka 25mg/kg (w przypadku profilaktyki) lub 50mg/kg (w przypadku leczenia) na dobę podzielona na 2 podania i podawana drogą dożylną. Próbki krwi będą pobierane w 1. i 4. dniu leczenia po 0,5, 2, 4, 8, 12 godzinach po podaniu dawki. Lekarz pacjenta zdecyduje o czasie stosowania temocyliny.

   Oczekiwany całkowity czas trwania badania wynosi 1 rok (lub więcej, jeśli rekrutacja pacjentów jest powolna; liczba pacjentów do włączenia: 10-15 dla każdej z 3 populacji pediatrycznych; patrz następne zdanie, aby zapoznać się z uzasadnieniem dodania 15-20 pacjentów na grupę po akceptacji poprawki do protokołu wstępnego).

   Tymczasowa analiza pierwszych 14 pacjentów z populacji b i c sugerowała, że ​​dawka była zbyt mała, aby osiągnąć cel farmakodynamiczny. Do komisji etycznej Cliniques Universitaires Saint Luc została złożona poprawka, która została przyjęta (26.08.2019), aby podawać 25 mg/kg co 8 godzin. Schemat ten będzie wykorzystywany do rekrutacji nowych pacjentów. Ten nowy schemat dawkowania obejmie 15-20 pacjentów.

   4.2 Procedury badawcze Wszystkie próbki krwi (każda po 3 ml) zostaną pobrane z cewnika tętniczego lub żylnego i zebrane do probówek z krwią bez dodatków. Po skrzepnięciu krwi zostaną odwirowane, a surowica zostanie zamrożona (-80°C) do czasu analizy. Całkowite stężenie i wolne stężenie zostanie określone za pomocą zwalidowanej metody wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej z detekcją ultrafioletową (HPLC-UV).12,17

   Ponadto w okresie badania rejestrowane będą następujące parametry: czas podania temocyliny, masa ciała pacjenta, wskaźniki czynności nerek i wątroby (w tym białko całkowite w surowicy), markery infekcji, jednocześnie stosowane leki.

   5. Statystyki

   Dane dotyczące stężenia temocyliny w funkcji czasu w surowicy będą analizowane przy użyciu podejścia do modelowania nieliniowych efektów mieszanych z użyciem oprogramowania do modelowania nieliniowych efektów mieszanych (NONMEM wersja 7.3; ICON Development Solutions, Ellicott City, MD). Model farmakokinetyki populacyjnej zostanie następnie zdefiniowany i wykorzystany do symulacji różnych schematów dawkowania z symulacjami Monte Carlo, które zostaną wykorzystane do obliczenia prawdopodobieństwa osiągnięcia celu (40% ƒT>MIC) dla wolnego stężenia przez MIC. Istotność statystyczną definiuje się jako wartość P < 0,05. Do analizy statystycznej zostanie użyte oprogramowanie JMP w wersji 11 (SAS Institute, Cary, NC, USA). Jeśli izolaty kliniczne dla każdego pacjenta nie są dostępne, do analizy danych zostaną wzięte pod uwagę szpitalne rozkłady MIC.

   6. Kwestie administracyjne Badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z protokołem, zasadami określonymi w Deklaracji Helsińskiej, zgodnie z zharmonizowanymi trójstronnymi wytycznymi Międzynarodowego Komitetu ds. Harmonizacji (ICH) dotyczącymi dobrej praktyki klinicznej (GCP) oraz zgodnie z obowiązującymi wymogami regulacyjnymi.

   6.1 Instytucjonalna komisja rewizyjna / Niezależna komisja etyczna Badanie nie zostanie rozpoczęte przed przejrzeniem protokołu i formularza świadomej zgody oraz informacji o pacjencie i uzyskaniem zatwierdzenia/pozytywnej opinii lokalnej Instytucjonalnej Komisji Rewizyjnej (IRB) lub Niezależnej Komisji Etycznej (IEC) .

   6.2 Świadoma zgoda i informacje o uczestniku Przed udziałem uczestnika w badaniu pisemna świadoma zgoda zostanie uzyskana od prawnie zaakceptowanego przedstawiciela każdego uczestnika, zgodnie z wymogami regulacyjnymi i prawnymi. Każdy podpis musi być opatrzony datą przez każdego sygnatariusza, a świadoma zgoda i wszelkie dodatkowe formularze z informacjami o pacjencie przechowywane przez badacza jako część dokumentacji badania. Podpisaną kopię świadomej zgody i wszelkie dodatkowe informacje o uczestniku należy przekazać przedstawicielowi ustawowemu uczestnika.

   7. Ramy czasowe: Miara wyniku zostanie oceniona w ciągu maksymalnie 18 miesięcy.