IL-2 剂量频率对 1 型糖尿病调节性 T 细胞的适应性研究 (DILfrequency)
2018年8月20日 更新者：Dr Frank Waldron-Lynch、Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust
IL-2 剂量频率对 1 型糖尿病调节性 T 细胞的适应性研究 (DILfrequency)
1 型糖尿病 (T1D) 是世界上最常见的严重自身免疫性疾病，是由人体自身产生胰岛素的胰腺 β 细胞的免疫破坏导致胰岛素缺乏和血糖升高引起的。 目前，T1D 的医疗管理侧重于强化胰岛素替代疗法以限制并发症（视网膜病变、肾病、神经病变）；然而，临床结果仍然不理想。 人们正在努力设计新的免疫疗法，这些疗法可以阻止自身免疫过程，从而保持残余胰岛素的产生，从而减少并发症并改善临床结果。
遗传学是 T1D 的部分原因，大多数导致 T1D 的基因产生参与免疫调节的蛋白质（称为“耐受性”）。 免疫耐受的关键参与者是一种称为白细胞介素 2 (IL-2) 的分子，它可以增强称为 T 调节 (Treg) 细胞的细胞抑制破坏产生胰岛素的 β 细胞的能力。 阿地白介素是一种人重组 IL-2 产品，通过重组 DNA 技术使用表达人 IL-2 基因类似物的基因工程大肠杆菌菌株生产。 有大量数据表明，超低剂量 (ULD) 的 IL-2（阿地白介素）可以通过诱导功能性 Treg 细胞阻止自身免疫介导的胰腺 β 细胞破坏。
前一项研究“IL-2 剂量对 1 型糖尿病调节性 T 细胞的适应性研究”(DILT1D) (NCT 01827735) 是一项单剂量机制研究，旨在确定诱导最小 IL-2（阿地白介素）所需的剂量Treg 增加（从基线增加 0.1 倍）或诱导稍大的 Treg 增加（从基线增加 0.2 倍）（最大增加）。 继 DILT1D 研究之后，DILfrequency 研究的目标是使用自适应设计来确定 ULD IL-2（阿地白介素）的最佳剂量和频率，以通过频繁注射超低剂量的 IL-2 来最大化 Treg 功能（阿地白介素）。 每个 T1D 参与者对特定频率的 IL-2（阿地白介素）给药的反应会告知下一位患者的给药频率。 该策略侧重于改善对 IL-2（阿地白介素）极其敏感的调节性 T 细胞的功能。
研究概览
研究类型
介入性
注册 (实际的)
41
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Cambridgeshire
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Cambridge、Cambridgeshire、英国、CB2 0QQ
- Wellcome Trust Clinical Research Facility, Addenbrookes Hospital
-
-
参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 至 70年 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
- 1型糖尿病
- 18-70岁
- 诊断后糖尿病持续时间少于 60 个月
- 参与的书面知情同意书
排除标准：
- 对阿地白介素或任何赋形剂过敏
- 严重心脏病史
- 过去 5 年内的恶性肿瘤病史（已切除治愈的局部皮肤癌或原位宫颈癌除外）
- 免疫抑制剂或类固醇的使用史或同时使用
- 不稳定型糖尿病伴反复低血糖病史
- 首次治疗前两周的活疫苗接种史
- 活动性自身免疫性甲亢或甲减
- 活动性临床感染
- 先前存在的主要器官功能障碍或先前的器官同种异体移植
- 研究期间怀孕、哺乳或打算怀孕的女性
- 打算在研究期间怀孕的男性
- 阿地白介素给药前 2 个月内献血超过 500 毫升
- 在阿地白介素给药前 2 个月内参加过先前的治疗性临床试验
- 心电图异常
- 全血细胞计数异常、慢性肾功能衰竭（3、4、5 期）和/或肝功能严重受损的证据（筛查时 ALT/AST > 3xULN；筛查时碱性磷酸酶和胆红素 2xULN（如果胆红素升高，则分离胆红素 >2xULN 是可接受的）分馏和直接胆红素 <35%)
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：基础科学
- 分配：非随机化
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：阿地白介素
根据治疗分配，阿地白介素将以不同的剂量和频率皮下给药，给药时间从首次给药起长达 98 天。
允许的最大剂量为 0.6 X 10^6 IU/m2。
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其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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超低剂量 IL-2 治疗期间 CD4 T 调节细胞、CD4 T 效应细胞和 T 调节细胞上 CD25 表达相对于基线的变化
大体时间：访问 2-12（第 0 天到最多大约第 98 天，具体取决于治疗分配）
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荧光激活细胞分选
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访问 2-12（第 0 天到最多大约第 98 天，具体取决于治疗分配）
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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T 调节细胞数量、表型和增殖
大体时间：访问 2-12（第 0 天到最多大约第 98 天，具体取决于治疗分配）
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通过荧光激活细胞分选法测量
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访问 2-12（第 0 天到最多大约第 98 天，具体取决于治疗分配）
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T 效应细胞数量、表型和增殖
大体时间：访问 2-12（第 0 天到最多大约第 98 天，具体取决于治疗分配）
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通过荧光激活细胞分选法测量
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访问 2-12（第 0 天到最多大约第 98 天，具体取决于治疗分配）
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自然杀伤细胞数量、表型和增殖
大体时间：访问 2-12（第 0 天到最多大约第 98 天，具体取决于治疗分配）
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通过荧光激活细胞分选法测量
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访问 2-12（第 0 天到最多大约第 98 天，具体取决于治疗分配）
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B 淋巴细胞数量、表型和增殖
大体时间：访问 2-12（第 0 天到最多大约第 98 天，具体取决于治疗分配）
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通过荧光激活细胞分选法测量
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访问 2-12（第 0 天到最多大约第 98 天，具体取决于治疗分配）
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T 细胞和自然杀伤细胞细胞内信号
大体时间：访问 2-12（第 0 天到最多大约第 98 天，具体取决于治疗分配）
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通过荧光激活细胞分选法测量
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访问 2-12（第 0 天到最多大约第 98 天，具体取决于治疗分配）
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全血细胞计数
大体时间：第 1-12 次访问（第 -30 天和第 -1 天之间，最多约第 98 天，具体取决于治疗分配）
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自动分析仪测量
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第 1-12 次访问（第 -30 天和第 -1 天之间，最多约第 98 天，具体取决于治疗分配）
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IL-2、IL-6、IL-10、TNF-α、可溶性 CD25、IP-10、可溶性 rIL-6 和 CRP 的血液水平
大体时间：访问 2-12（第 0 天到最多大约第 98 天，具体取决于治疗分配）
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通过酶联免疫吸附测定法测量
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访问 2-12（第 0 天到最多大约第 98 天，具体取决于治疗分配）
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代谢控制的变化
大体时间：第 1-12 次访问（第 -30 天和第 -1 天之间，最多约第 98 天，具体取决于治疗分配）
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血糖、HbA1c、C 肽、胰岛素使用和自身抗体状态
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第 1-12 次访问（第 -30 天和第 -1 天之间，最多约第 98 天，具体取决于治疗分配）
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安全性和耐受性
大体时间：第 1-12 次访问（第 -30 天和第 -1 天之间，最多约第 98 天，具体取决于治疗分配）
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通过临床病史、体格检查、体温、血压、心率、12 导联心电图 (ECG)、临床实验室测试和不良事件记录进行评估
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第 1-12 次访问（第 -30 天和第 -1 天之间，最多约第 98 天，具体取决于治疗分配）
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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T1D 相关位点的基因型
大体时间：访问 1（第 -30 天和第 -1 天之间）
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通过免疫芯片测量
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访问 1（第 -30 天和第 -1 天之间）
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纯化的淋巴细胞亚群和外周血单个核细胞的基因表达分析
大体时间：访问 2-12（第 0 天到最多大约第 98 天，具体取决于治疗分配）
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通过 RNA 测序测量
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访问 2-12（第 0 天到最多大约第 98 天，具体取决于治疗分配）
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T 调节、T 效应子和 NK 子集的 IL-2 敏感性
大体时间：访问 2-12（第 0 天到最多大约第 98 天，具体取决于治疗分配）
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通过荧光激活细胞分选法测量
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访问 2-12（第 0 天到最多大约第 98 天，具体取决于治疗分配）
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Treg 抑制和 T 效应子增殖测定
大体时间：访问 2-12（第 0 天到最多大约第 98 天，具体取决于治疗分配）
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通过放射性胸苷测定和/或荧光激活细胞分选法测量
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访问 2-12（第 0 天到最多大约第 98 天，具体取决于治疗分配）
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抗原特异性 T 细胞检测
大体时间：访问 2-12（第 0 天到最多大约第 98 天，具体取决于治疗分配）
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测量的荧光激活细胞分选和/或酶联免疫斑点 (ELISPOT) 测定
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访问 2-12（第 0 天到最多大约第 98 天，具体取决于治疗分配）
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Sysmex® 全血分析
大体时间：访问 2-12（第 0 天到最多大约第 98 天，具体取决于治疗分配）
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自动分析仪测量
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访问 2-12（第 0 天到最多大约第 98 天，具体取决于治疗分配）
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纯化淋巴细胞亚群和外周血分析的表观遗传学分析
大体时间：访问 2-12（第 0 天到最多大约第 98 天，具体取决于治疗分配）
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通过 DNA 的亚硫酸氢盐测序测量
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访问 2-12（第 0 天到最多大约第 98 天，具体取决于治疗分配）
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细胞因子、可溶性受体和炎症标志物的血清/血浆水平
大体时间：访问 2-12（第 0 天到最多大约第 98 天，具体取决于治疗分配）
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通过酶联免疫吸附测定法测量
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访问 2-12（第 0 天到最多大约第 98 天，具体取决于治疗分配）
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血清/血浆和细胞代谢物
大体时间：第 1-12 次访问（第 -30 天和第 -1 天之间，最多约第 98 天，具体取决于治疗分配）
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质谱
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第 1-12 次访问（第 -30 天和第 -1 天之间，最多约第 98 天，具体取决于治疗分配）
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招聘分析
大体时间：访问 1（第 -30 天和第 -1 天之间）
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DIL频率招聘数据库分析
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访问 1（第 -30 天和第 -1 天之间）
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
合作者
调查人员
- 首席研究员：Frank Waldron-Lynch, MB BChir PhD、University of Cambridge
- 学习椅：Kevin M O'Shaughnessy, BM BCh DPhil、University of Cambridge
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
一般刊物
- Waldron-Lynch F, Kareclas P, Irons K, Walker NM, Mander A, Wicker LS, Todd JA, Bond S. Rationale and study design of the Adaptive study of IL-2 dose on regulatory T cells in type 1 diabetes (DILT1D): a non-randomised, open label, adaptive dose finding trial. BMJ Open. 2014 Jun 4;4(6):e005559. doi: 10.1136/bmjopen-2014-005559.
- Truman LA, Pekalski ML, Kareclas P, Evangelou M, Walker NM, Howlett J, Mander AP, Kennet J, Wicker LS, Bond S, Todd JA, Waldron-Lynch F. Protocol of the adaptive study of IL-2 dose frequency on regulatory T cells in type 1 diabetes (DILfrequency): a mechanistic, non-randomised, repeat dose, open-label, response-adaptive study. BMJ Open. 2015 Dec 8;5(12):e009799. doi: 10.1136/bmjopen-2015-009799.
- Seelig E, Howlett J, Porter L, Truman L, Heywood J, Kennet J, Arbon EL, Anselmiova K, Walker NM, Atkar R, Pekalski ML, Rytina E, Evans M, Wicker LS, Todd JA, Mander AP, Bond S, Waldron-Lynch F. The DILfrequency study is an adaptive trial to identify optimal IL-2 dosing in patients with type 1 diabetes. JCI Insight. 2018 Oct 4;3(19):e99306. doi: 10.1172/jci.insight.99306.
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2014年10月3日
初级完成 (实际的)
2016年5月26日
研究完成 (实际的)
2016年5月26日
研究注册日期
首次提交
2014年10月8日
首先提交符合 QC 标准的
2014年10月13日
首次发布 (估计)
2014年10月16日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2018年8月21日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2018年8月20日
最后验证
2018年8月1日
更多信息
此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.