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Adaptive Untersuchung der IL-2-Dosishäufigkeit auf regulatorische T-Zellen bei Typ-1-Diabetes (DILfrequency)

20. August 2018 aktualisiert von: Dr Frank Waldron-Lynch, Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust

Adaptive Untersuchung der IL-2-Dosishäufigkeit auf regulatorische T-Zellen bei Typ-1-Diabetes (DILfrequenz)

Typ-1-Diabetes (T1D) ist die häufigste schwere Autoimmunerkrankung weltweit und wird durch die körpereigene Immunzerstörung der insulinproduzierenden Betazellen der Bauchspeicheldrüse verursacht, was zu Insulinmangel und der Entwicklung eines erhöhten Blutzuckerspiegels führt. Derzeit konzentriert sich die medizinische Behandlung von T1D auf eine intensive Insulinersatztherapie, um Komplikationen (Retinopathie, Nephropathie, Neuropathie) zu begrenzen. Dennoch bleiben die klinischen Ergebnisse suboptimal. Es gibt intensive Bemühungen, neuartige Immuntherapien zu entwickeln, die den Autoimmunprozess stoppen und dadurch die Restinsulinproduktion aufrechterhalten können, was zu weniger Komplikationen und besseren klinischen Ergebnissen führt.

Die Genetik ist zum Teil die Ursache für T1D und die meisten Gene, die zu T1D beitragen, produzieren Proteine, die an der Immunregulation beteiligt sind (sogenannte „Toleranz“). Eine Schlüsselrolle bei der Immuntoleranz spielt ein Molekül namens Interleukin-2 (IL-2), das die Fähigkeit von Zellen, die als regulatorische T-Zellen (Treg) bezeichnet werden, verstärkt, die Zerstörung der insulinproduzierenden Betazellen zu unterdrücken. Aldesleukin ist ein menschliches rekombinantes IL-2-Produkt, das durch rekombinante DNA-Technologie unter Verwendung eines gentechnisch veränderten E. coli-Stammes hergestellt wird, der ein Analogon des menschlichen IL-2-Gens exprimiert. Es gibt umfangreiche Daten, die darauf hindeuten, dass ultraniedrige Dosen (ULD) von IL-2 (Aldesleukin) die autoimmunvermittelte Zerstörung von Betazellen der Bauchspeicheldrüse durch die Induktion funktioneller Treg-Zellen stoppen können.

Die frühere Studie „Adaptive Studie der IL-2-Dosis auf regulatorische T-Zellen bei Typ-1-Diabetes“ (DILT1D) (NCT 01827735) war eine mechanistische Einzeldosisstudie, die darauf abzielte, die Dosen von IL-2 (Aldesleukin) zu ermitteln, die erforderlich sind, um ein Minimum zu induzieren Treg-Anstieg (0,1-fach gegenüber dem Ausgangswert) oder um einen etwas größeren Treg-Anstieg (0,2-fach gegenüber dem Ausgangswert) zu induzieren (maximaler Anstieg). Im Anschluss an die DILT1D-Studie besteht das Ziel der DILfrequenz-Studie darin, mithilfe eines adaptiven Designs die optimale Dosis und Häufigkeit von ULD IL-2 (Aldesleukin) zu bestimmen, um die Treg-Funktion durch häufige Injektion extrem niedriger Dosen von IL-2 zu maximieren ( Aldesleukin). Die Reaktion jedes T1D-Teilnehmers auf eine bestimmte Häufigkeit der Verabreichung von IL-2 (Aldesleukin) beeinflusst die Häufigkeit der Dosierung, die dem nächsten Patienten verabreicht wird. Diese Strategie konzentriert sich auf die Verbesserung der Funktion regulatorischer T-Zellen, die äußerst empfindlich auf IL-2 (Aldesleukin) reagieren.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

41

Phase

  • Phase 2
  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigtes Königreich
    • Cambridgeshire
      • Cambridge, Cambridgeshire, Vereinigtes Königreich, CB2 0QQ
        • Wellcome Trust Clinical Research Facility, Addenbrookes Hospital

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre bis 70 Jahre (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Diabetes Typ 1
  • 18-70 Jahre alt
  • Dauer des Diabetes weniger als 60 Monate ab Diagnose
  • Schriftliche Einverständniserklärung zur Teilnahme

Ausschlusskriterien:

  • Überempfindlichkeit gegen Aldesleukin oder einen der sonstigen Bestandteile
  • Vorgeschichte einer schweren Herzerkrankung
  • Malignität in der Anamnese innerhalb der letzten 5 Jahre (mit Ausnahme eines lokalisierten Karzinoms der Haut, das zur Heilung reseziert wurde, oder eines Zervixkarzinoms in situ)
  • Anamnese oder gleichzeitige Anwendung von Immunsuppressiva oder Steroiden
  • Vorgeschichte von instabilem Diabetes mit wiederkehrender Hypoglykämie
  • Anamnese einer Lebendimpfung zwei Wochen vor der ersten Behandlung
  • Aktive autoimmune Hyper- oder Hypothyreose
  • Aktive klinische Infektion
  • Schwere vorbestehende Organfunktionsstörung oder frühere Organtransplantation
  • Frauen, die während der Studie schwanger sind, stillen oder schwanger werden möchten
  • Männer, die beabsichtigen, während der Studie schwanger zu werden
  • Spende von mehr als 500 ml Blut innerhalb von 2 Monaten vor der Gabe von Aldesleukin
  • Teilnahme an einer früheren therapeutischen klinischen Studie innerhalb von 2 Monaten vor der Verabreichung von Aldesleukin
  • Abnormales EKG
  • Abnormales Gesamtblutbild, chronisches Nierenversagen (Stadium 3,4,5) und/oder Hinweise auf eine stark eingeschränkte Leberfunktion (ALT/AST > 3xULN beim Screening; alkalische Phosphatase und Bilirubin 2xULN beim Screening (isoliertes Bilirubin >2xULN ist akzeptabel, wenn Bilirubin vorliegt). ist fraktioniertes und direktes Bilirubin <35%))

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Grundlegende Wissenschaft
  • Zuteilung: Nicht randomisiert
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Aldesleukin
Aldesleukin wird je nach Behandlungsauftrag über einen Zeitraum von bis zu 98 Tagen ab der ersten Verabreichung in unterschiedlichen Dosen und Häufigkeiten subkutan verabreicht. Die maximal zulässige Dosis beträgt 0,6 x 10^6 IE/m2.
Arzneimittel: Aldesleukin
Andere Namen:
  • Proleukin
  • IL-2

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Veränderung gegenüber dem Ausgangswert der CD4-T-Regulationszellen, CD4-T-Effektorzellen und der CD25-Expression auf T-Regulationszellen während der Behandlung mit ultraniedrig dosiertem IL-2
Zeitfenster: Besuche 2–12 (Tag 0 bis maximal etwa Tag 98, je nach Behandlungsauftrag)
Fluoreszenz-aktivierte Zellsortierung
Besuche 2–12 (Tag 0 bis maximal etwa Tag 98, je nach Behandlungsauftrag)

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Anzahl, Phänotyp und Proliferation regulatorischer T-Zellen
Zeitfenster: Besuche 2–12 (Tag 0 bis maximal etwa Tag 98, je nach Behandlungsauftrag)
Gemessen durch fluoreszenzaktivierte Zellsortierung
Besuche 2–12 (Tag 0 bis maximal etwa Tag 98, je nach Behandlungsauftrag)
Anzahl, Phänotyp und Proliferation von T-Effektorzellen
Zeitfenster: Besuche 2–12 (Tag 0 bis maximal etwa Tag 98, je nach Behandlungsauftrag)
Gemessen durch fluoreszenzaktivierte Zellsortierung
Besuche 2–12 (Tag 0 bis maximal etwa Tag 98, je nach Behandlungsauftrag)
Anzahl, Phänotyp und Proliferation natürlicher Killerzellen
Zeitfenster: Besuche 2–12 (Tag 0 bis maximal etwa Tag 98, je nach Behandlungsauftrag)
Gemessen durch fluoreszenzaktivierte Zellsortierung
Besuche 2–12 (Tag 0 bis maximal etwa Tag 98, je nach Behandlungsauftrag)
Anzahl, Phänotyp und Proliferation von B-Lymphozytenzellen
Zeitfenster: Besuche 2–12 (Tag 0 bis maximal etwa Tag 98, je nach Behandlungsauftrag)
Gemessen durch fluoreszenzaktivierte Zellsortierung
Besuche 2–12 (Tag 0 bis maximal etwa Tag 98, je nach Behandlungsauftrag)
Intrazelluläre Signalübertragung von T-Zellen und natürlichen Killerzellen
Zeitfenster: Besuche 2–12 (Tag 0 bis maximal etwa Tag 98, je nach Behandlungsauftrag)
Gemessen durch fluoreszenzaktivierte Zellsortierung
Besuche 2–12 (Tag 0 bis maximal etwa Tag 98, je nach Behandlungsauftrag)
Komplettes Blutbild
Zeitfenster: Besuche 1-12 (zwischen Tag -30 und Tag -1 bis maximal etwa Tag 98, je nach Behandlungsauftrag)
Gemessen mit einem automatischen Analysegerät
Besuche 1-12 (zwischen Tag -30 und Tag -1 bis maximal etwa Tag 98, je nach Behandlungsauftrag)
Blutspiegel von IL-2, IL-6, IL-10, TNF-alpha, löslichem CD25, IP-10, löslichem rIL-6 und CRP
Zeitfenster: Besuche 2–12 (Tag 0 bis maximal etwa Tag 98, je nach Behandlungsauftrag)
Gemessen durch einen enzymgebundenen Immunosorbens-Assay
Besuche 2–12 (Tag 0 bis maximal etwa Tag 98, je nach Behandlungsauftrag)
Veränderung der Stoffwechselkontrolle
Zeitfenster: Besuche 1-12 (zwischen Tag -30 und Tag -1 bis maximal etwa Tag 98, je nach Behandlungsauftrag)
Blutzucker, HbA1c, C-Peptid, Insulinverbrauch und Autoantikörperstatus
Besuche 1-12 (zwischen Tag -30 und Tag -1 bis maximal etwa Tag 98, je nach Behandlungsauftrag)
Sicherheit und Verträglichkeit
Zeitfenster: Besuche 1-12 (zwischen Tag -30 und Tag -1 bis maximal etwa Tag 98, je nach Behandlungsauftrag)
Bewertet anhand der Krankengeschichte, der körperlichen Untersuchung, der Temperatur, des Blutdrucks, der Herzfrequenz, des 12-Kanal-Elektrokardiogramms (EKGs), klinischer Labortests und der Aufzeichnung unerwünschter Ereignisse
Besuche 1-12 (zwischen Tag -30 und Tag -1 bis maximal etwa Tag 98, je nach Behandlungsauftrag)

Andere Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Genotyp der T1D-assoziierten Loci
Zeitfenster: Besuch 1 (zwischen Tag -30 und Tag -1)
Gemessen mit Immunchip
Besuch 1 (zwischen Tag -30 und Tag -1)
Genexpressionsanalyse gereinigter Lymphozyten-Untergruppen und mononukleärer Zellen des peripheren Blutes
Zeitfenster: Besuche 2–12 (Tag 0 bis maximal etwa Tag 98, je nach Behandlungsauftrag)
Gemessen durch RNA-Sequenzierung
Besuche 2–12 (Tag 0 bis maximal etwa Tag 98, je nach Behandlungsauftrag)
IL-2-Empfindlichkeit von regulatorischen T-, T-Effektor- und NK-Untergruppen
Zeitfenster: Besuche 2–12 (Tag 0 bis maximal etwa Tag 98, je nach Behandlungsauftrag)
Gemessen durch fluoreszenzaktivierte Zellsortierung
Besuche 2–12 (Tag 0 bis maximal etwa Tag 98, je nach Behandlungsauftrag)
Treg-Unterdrückungs- und T-Effektor-Proliferationstests
Zeitfenster: Besuche 2–12 (Tag 0 bis maximal etwa Tag 98, je nach Behandlungsauftrag)
Gemessen durch radioaktives Thymidin-Assay und/oder fluoreszenzaktivierte Zellsortierung
Besuche 2–12 (Tag 0 bis maximal etwa Tag 98, je nach Behandlungsauftrag)
Antigenspezifische T-Zell-Assays
Zeitfenster: Besuche 2–12 (Tag 0 bis maximal etwa Tag 98, je nach Behandlungsauftrag)
Gemessene fluoreszenzaktivierte Zellsortierung und/oder Enzyme-Linked ImmunoSpot (ELISPOT)-Assay
Besuche 2–12 (Tag 0 bis maximal etwa Tag 98, je nach Behandlungsauftrag)
Sysmex®-Analyse von Vollblut
Zeitfenster: Besuche 2–12 (Tag 0 bis maximal etwa Tag 98, je nach Behandlungsauftrag)
Gemessen mit einem automatischen Analysegerät
Besuche 2–12 (Tag 0 bis maximal etwa Tag 98, je nach Behandlungsauftrag)
Epigenetische Analyse der Analyse von gereinigten Lymphozyten-Untergruppen und peripherem Blut
Zeitfenster: Besuche 2–12 (Tag 0 bis maximal etwa Tag 98, je nach Behandlungsauftrag)
Gemessen durch Bisulfit-Sequenzierung der DNA
Besuche 2–12 (Tag 0 bis maximal etwa Tag 98, je nach Behandlungsauftrag)
Serum-/Plasmaspiegel von Zytokinen, löslichen Rezeptoren und Entzündungsmarkern
Zeitfenster: Besuche 2–12 (Tag 0 bis maximal etwa Tag 98, je nach Behandlungsauftrag)
Gemessen durch einen enzymgebundenen Immunosorbens-Assay
Besuche 2–12 (Tag 0 bis maximal etwa Tag 98, je nach Behandlungsauftrag)
Serum/Plasma und zelluläre Metaboliten
Zeitfenster: Besuche 1-12 (zwischen Tag -30 und Tag -1 bis maximal etwa Tag 98, je nach Behandlungsauftrag)
Massenspektrometer
Besuche 1-12 (zwischen Tag -30 und Tag -1 bis maximal etwa Tag 98, je nach Behandlungsauftrag)
Rekrutierungsanalyse
Zeitfenster: Besuch 1 (zwischen Tag -30 und Tag -1)
Analyse der DILfrequenz-Rekrutierungsdatenbank
Besuch 1 (zwischen Tag -30 und Tag -1)

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust

Mitarbeiter

Juvenile Diabetes Research Foundation
Wellcome Trust
University of Cambridge
National Institute for Health Research, United Kingdom
Sir Jules Thorn Charitable Trust

Ermittler

  • Hauptermittler: Frank Waldron-Lynch, MB BChir PhD, University of Cambridge
  • Studienstuhl: Kevin M O'Shaughnessy, BM BCh DPhil, University of Cambridge

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Nützliche Links

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

3. Oktober 2014

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

26. Mai 2016

Studienabschluss (Tatsächlich)

26. Mai 2016

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

8. Oktober 2014

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

13. Oktober 2014

Zuerst gepostet (Schätzen)

16. Oktober 2014

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

21. August 2018

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

20. August 2018

Zuletzt verifiziert

1. August 2018

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • DILfrequency

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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