贝利木单抗在混杂多药情况下对 BLyS 活性签名测试的影响评估 (BLAST)
研究概览
详细说明
主要目标：本研究将使用 SRI 4（系统性红斑狼疮反应指数）确定对贝利木单抗的临床反应，该指数用于 III 期贝利木单抗试验，并获得了 FDA 的批准。 进入的人群将与 III 期研究人群相似。但是，在这种情况下，背景药物将在进入时停用，使用肌肉注射地波美卓的短暂类固醇救援将提供立即缓解，以弥补贝利木单抗效应的延迟。 共同主要目标将是确定与历史对照研究（狼疮疾病生物标志物）相比疾病爆发的时间，并确定是否有更多贝利木单抗反应者（由 SLE 反应指数定义）的预定义 BLAST 信号减少 50% （BlyS 活动信号测试）比无响应者。 在没有持续的护理药物标准的情况下，这项试点研究无法得出关于反应率的确切结论，但如果 7-12 名患者（20 名完成 6 个月终点的患者）符合 SRI 反应标准，则更大的可行性，安慰剂对照试验是合理的。 以下仪器将用于在研究期间测量临床狼疮活动：BICLA、SRI 5、关节计数变化、全局 SLEDAI、BILAG、CLASI、PGA 以及 SF-36 和 LFA-REAL 测量。
以下是这些临床结果测量的定义： SRI 代表 SLE 反应指数，它是一个综合评分，包括 SLEDAI（SLE 疾病活动指数）下降 4（或 5）点且 BILAG 没有增加（ British Isles Lupus Assessment Group) Index 和 Physician's Global Assessment 的增幅不超过 10%。 全球 SLEDAI 或 BILAG 只是比较基线时和接受贝利木单抗后的总 SLEDAI 或综合 BILAG 分数。 CLASI 是指皮肤红斑狼疮疾病面积和严重程度指数。 LFA REAL 代表美国狼疮基金会对狼疮活动的快速评估。 后者是将在本研究中测试的试点仪器。
我们还将把探索性生物学发现整合到临床试验中，以支持预先指定和探索性生物标志物的发现。 将生成的数据可用于帮助为未来的试验选择更合适的患者亚群，并指导最佳剂量策略。 优化患者选择和剂量是通过增加治疗组的反应率进一步增加试验中可证明的效应量的重要目标。 因此，尽管是一项小型试点研究，但包含了一个雄心勃勃的目标，即提供有利于优化贝利木单抗使用的潜在初步数据。 一般来说，这些分析也将是描述性的，但是我们在 BOLD 研究中的经验表明，比较一组 6-12 名富含特定生物标志物表达的患者（假定的临床反应率）与另一组 14-8 名患者（在这种情况下根据对贝利木单抗的无反应定义，或在 BOLD 研究中通过分配给 IFN 高亚组和低亚组来定义）可能由于代表疾病的不同免疫学子集，在平均值/中值方面产生具有统计学意义的结果一些生物标志物。 更重要的是，比较 BLyS 和其他细胞因子的“前后”水平可能对 belimumab 也具有临床影响时非常敏感。
获得这种初步数据以更好地了解最佳患者选择可能是在未来临床试验中进一步增加效应量的一种有价值的方法。 事实上，该项目的两个部分（单一药物评估和生物标志物评估）是相互依赖的，因为每个部分都增加了中度严重程度患者可解释数据的可能性。 事实上，如果没有第 1 部分的策略来减少背景药物的相互冲突的免疫信号，第 2 部分将不太可行，这在过去混淆了许多 SLE 治疗的解释。
同样，这将是一项为期 6 个月的开放标签研究，针对有资格接受美国标签下这种治疗的患者进行 belimumab 治疗。 此外，在进入本研究时，患者的 SLEDAI 评分必须至少为 6，这与 belimumab III 期研究所需的最低疾病活动度相同。 进入标准将需要在给药前获得全面临床评估的结果、具有差异的 CBC、综合代谢特征（包括肝功能测试）和尿液分析（反射蛋白/肌酐比值）。
第一剂将在筛查访视后的 4 周内给药，并可能在进入实验室返回后立即给药。 然而，那些正在停止使用主要免疫抑制剂的患者和/或那些需要在入组时注射类固醇的患者将被鼓励在初始 belimumab 剂量之前至少等待 3 周。 生物标志物的血液样本（见下文）将在筛选访视时和第一次给药前抽取，以在类固醇拯救之前和背景治疗停止后最大限度地评估疾病。 这些将提供每个患者的 BLAST 表达谱的基线数据，这些数据将通过研究活性 SLE B 细胞和体外 B 细胞基因表达对 BLyS 信号的反应而得出和标准化。 在筛选（类固醇之前）或基线（免疫抑制撤除之后）记录的最高 BLAST 信号将用作基线 BLAST 信号。
受过 SLEDAI、BILAG 2004 和 CLASI 培训的调查员/副调查员将每月对受试者进行评估。 其他分析将是患者报告的结果，包括简表 36 (SF36) 和 LFA REAL 医生和患者终点。 与 BOLD 研究的结果相比，共同主要临床终点将是最后一次类固醇注射后发作的时间。 共同主要机械终点将在 3 个月时测量。 这将比较那些在不使用方案外药物的情况下满足或不满足 SRI 4 临床终点的人的 BLAST 50 反应率（与健康对照相比，BLAST 面板基因的倍数变化表达减少 50%） . SRI 4 终点将通过同时满足 SRI 标准和不启动非协议免疫抑制剂或类固醇来实现。 尽管不使用方案外药物的规定并未纳入 SRI 的初始定义，但它需要满足 III 期贝利木单抗试验的终点，因为接受方案外治疗的患者已从这些研究中剔除并计为无反应者. 这使我们的主要临床终点符合 III 期贝利木单抗研究中主要终点的意图。 然而，我们的患者不一定会因为使用非协议药物而被排除在研究之外。 在被指定为主要终点的永久无反应者后，可能会进一步跟踪此类患者，以探索性分析对添加药物的改善情况。
这项研究将招募患者，直到 20 名患者在六个月内完成了协议。 所有患者将在基线、2 周后、之后 2 周和之后每 q 个月接受 belimumab 10 mg/kg。 在每个月的访视中，将执行历史、身体和血液测试（适当且按计划）以完成结果测量，并将执行不良事件报告和药物更新。 在筛选和研究期间，受试者可能会继续服用非甾体类抗炎药（包括 prn NSAIDS）和每天最多 20 mg 泼尼松（或口服类固醇等效物），尽管类固醇会根据耐受性逐渐减少。 如果患者正在服用羟氯喹或免疫抑制剂（例如 霉酚酸酯、硫唑嘌呤、来氟米特、甲氨蝶呤或神经钙蛋白抑制剂）在筛选时，必须在基线访视前停止这些标准护理治疗，最好至少在基线前两周停止。 患者可以选择接受一次或多次地泊美醇注射，总剂量最多为 320 mg，从筛选访视时开始（如有必要）和/或直至并包括第 2 个月的访视，并以个体化增量进行。 如果患者开始好转，每日口服类固醇的剂量将逐渐减少。
研究类型
注册 (预期的)
阶段
- 第四阶段
联系人和位置
学习地点
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Oklahoma
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Oklahoma City、Oklahoma、美国、73104
- 招聘中
- Oklahoma Medical Research Foundation
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接触：
- Joan T Merrill, MD
- 电话号码：405-271-7805
- 邮箱：JTMmail@aol.com
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接触：
- Judith A James, MD PhD
- 电话号码：405-271-7805
- 邮箱：judith-james@omrf.org
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副研究员：
- Joan T Merrill, M.D.
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副研究员：
- Judith A James, MD PhD
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副研究员：
- Joel Guthridge, PhD
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首席研究员：
- Katherine Thanou, MD
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副研究员：
- Eliza Chakravarty, MD
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副研究员：
- Teresa Aberle, PA
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 符合 1987 年 ACR 标准的 SLE 患者（1996 年修订）
- 筛选访视时 SLEDAI >/= 6
- 筛选后一年内 ANA 或抗 dsDNA 呈阳性
- 根据研究者的意见，有意使用生物制剂（例如 患者未通过标准护理治疗）但是没有危及器官的疾病
排除标准：
- Hg 低于 8.0 或溶血性贫血
- 淋巴细胞计数小于 0.4
- AST/ALT 大于 2.5 倍 ULN
- 在筛选后一个月内需要静脉注射抗生素或在首次给药后两周内需要口服抗生素的感染
- 未接受治疗的活动性慢性感染（如肺结核）或未接受至少 3 个月抑制治疗的 40 岁以下人群的结核病暴露。 给药后三个月内带状疱疹爆发。 （单纯疱疹的抑制治疗不是排除标准）。
- 5 年内的癌症（完全切除的原位宫颈癌或切除的非黑色素瘤皮肤癌除外）
- 不能或不愿意遵守协议
- 如果 WOCBP，不能或不愿意采用可接受的避孕方法（包括禁欲、杀精剂屏障法或激素治疗
- 尽管可以选择立即进行类固醇治疗并根据需要进行后续治疗，但无法或不愿停用羟氯喹和/或正在接受的任何免疫抑制治疗。
研究者认为会通过参与方案给受试者造成过度困难或风险的任何疾病或状况
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学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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有源比较器：贝利木单抗的反应者
该组定义为完成 6 个月贝利木单抗治疗且未达到主要终点的患者
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belimumab 将在第 1 周、第 2 周、第 4 周和之后每月以 10 mg/kg 的剂量静脉注射，就像在 III 期试验中所做的那样并在 FDA 标签中获得批准
其他名称：
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有源比较器：贝利木单抗无反应者
该组定义为完成 6 个月研究但未达到主要终点的患者
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belimumab 将在第 1 周、第 2 周、第 4 周和之后每月以 10 mg/kg 的剂量静脉注射，就像在 III 期试验中所做的那样并在 FDA 标签中获得批准
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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临床反应者与非反应者的 BLAST-50 反应率
大体时间：3个月
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BLyS 活性签名测试将确定 B 细胞中预先指定的 BLyS 信号转导生物标志物在符合或不符合 SRI-4 临床反应标准（后者定义为SLE 疾病活动指数 (SLEDAI) 为 4 分或更多，BILAG 疾病活动指数没有增加，医生的整体评估增加不超过 10%，并且在第 2 个月后没有抢救药物
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3个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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与 BOLD 研究中的历史（未治疗）对照相比，发作时间
大体时间：6个月
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参与 BOLD 研究的患者采用非常相似的方案，但在给予类固醇后没有进行干预性研究药物治疗。
75% 的患者在 4 个月内发作，97.6% 的患者在最后一次类固醇注射后的 6 个月内发作。
因此，它们可以作为本研究中某些价值的历史对照，该研究不包括安慰剂组。
与 BOLD 研究一样，耀斑将被定义为 SLEDAI 增加 4 分或更多或至少一个 BILAG 定义的分数恶化一级，还需要临床医生确定临床显着恶化和治疗意向
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6个月
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与 BOLD 研究的历史对照相比的 SRI-4 反应率
大体时间：6个月
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SRI-4 与主要终点中描述的 SRI-4 相同
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6个月
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与 BOLD 研究的历史对照相比的 SRI-5 反应率
大体时间：6个月
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SRI-5 与主要终点中描述的 SRI-4 相同，只是它要求 SLEDAI 至少提高 5 分。
BICLA（基于 BILAG 的联合狼疮评估）要求基线时出现的每个 BILAG 评分都提高一个等级，并且任何 BILAG 或 SLEDAI 描述符都没有恶化，医生的总体评估恶化不超过 10%，并且在之后没有进一步的救援治疗2个月
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6个月
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BICLA 反应率与 BOLD 研究的历史对照相比
大体时间：6个月
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BICLA（基于 BILAG 的联合狼疮评估）要求基线时出现的每个 BILAG 评分都提高一个等级，并且任何 BILAG 或 SLEDAI 描述符都没有恶化，医生的总体评估恶化不超过 10%，并且在之后没有进一步的救援治疗2个月
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6个月
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基线和每个月的压痛和肿胀关节计数
大体时间：6个月
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将使用 ACR 28 联合计数格式执行联合计数
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6个月
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基线和每个月的 PGA
大体时间：6个月
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PGA 代表 Physician's Global Assessment，它是基于 PGA 的 SELENA SLEDAI 版本的 100mm 尺度，包括轻度、中度和重度疾病活动的标志
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6个月
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基线和每个月的 CLASI
大体时间：6个月
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这是狼疮皮肤粘膜表现的评分系统，按身体部位和严重程度划分
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6个月
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LFA-REAL 在基线和每个月
大体时间：6个月
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这是一系列基于 SELENA SLEDAI PGA 的量表，它按器官系统分解评估，包括临床医生和患者的评估
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6个月
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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探索性生物标志物研究
大体时间：6个月
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待定，因为它将是探索性的
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6个月
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描述性安全数据
大体时间：6个月
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将报告严重不良事件、所有不良事件和特殊关注的不良事件
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6个月
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合作者和调查者
合作者
调查人员
- 首席研究员：Katherine Thanou, M.D.、Oklahoma Medical Research Foundation
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (预期的)
研究完成 (预期的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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