Valutazione dell'impatto di Belimumab su un test di firma dell'attività BLyS in assenza di polifarmaci confondenti (BLAST)

Obiettivo primario: questo studio determinerà la risposta clinica a belimumab utilizzando l'SRI 4 (SLE Responder Index) che è stato utilizzato negli studi di fase III su belimumab che hanno portato alla sua approvazione da parte della FDA. La popolazione inserita sarà simile alla popolazione dello studio di fase III Tuttavia, in questo caso i farmaci di base verranno ritirati all'ingresso e un breve salvataggio con steroidi con depomedrol intramuscolare fornirà un sollievo immediato per coprire il ritardo negli effetti del belimumab. Gli obiettivi co-primari saranno determinare il tempo alla riacutizzazione della malattia rispetto a uno studio di controllo storico (biomarcatori della malattia del lupus) e determinare se più responder al belimumab (definiti dall'indice SLE Responder) hanno una diminuzione del 50% nel segnale BLAST predefinito (BlyS Activity Signal Test) rispetto ai non-responder. Questo studio pilota non è in grado di trarre conclusioni definitive sui tassi di risposta in assenza di farmaci standard di cura in corso, ma se 7-12 pazienti (su 20 completano l'endpoint di 6 mesi) soddisfano i criteri di risposta SRI, la fattibilità di un più ampio, sarebbe giustificato uno studio controllato con placebo. I seguenti strumenti verranno utilizzati per misurare l'attività clinica del lupus durante lo studio: BICLA, SRI 5, cambiamenti nel conteggio delle articolazioni, misure globali SLEDAI, BILAG, CLASI, PGA e SF-36 e LFA-REAL.

Di seguito sono riportate le definizioni di queste misure di esito clinico: SRI sta per SLE Responder Index che è un punteggio composito composto da una diminuzione di 4 (o in alternativa di 5) punti nello SLEDAI (SLE Disease Activity Index) accoppiata a nessun aumento del BILAG ( British Isles Lupus Assessment Group) e non più del 10% di aumento nella valutazione globale del medico. Lo SLEDAI o BILAG globale è semplicemente un confronto tra lo SLEDAI totale o il punteggio BILAG composito numerico al basale e dopo aver ricevuto belimumab. Il CLASI si riferisce al Cutaneous Lupus Erythematosus Disease Area and Severity Index. LFA REAL sta per la Lupus Foundation of America Rapid Evaluation of Activity in Lupus. Quest'ultimo è uno strumento pilota che sarà testato in questo studio.

Integreremo anche la scoperta biologica esplorativa nella sperimentazione clinica per supportare la scoperta di biomarcatori sia pre-specificati che esplorativi. Verranno generati dati che potrebbero essere utilizzati per aiutare a selezionare sottogruppi di pazienti più appropriati per studi futuri e per guidare strategie di dosaggio ottimali. L'ottimizzazione della selezione e del dosaggio dei pazienti sono obiettivi importanti per aumentare ulteriormente la dimensione dell'effetto dimostrabile negli studi aumentando i tassi di risposta nei gruppi di trattamento. Pertanto, nonostante si tratti di un piccolo studio pilota, è incluso un obiettivo ambizioso per fornire potenziali dati preliminari che favoriscano l'ottimizzazione dell'uso di belimumab. In generale queste analisi saranno anche descrittive, tuttavia la nostra esperienza nello studio BOLD suggerisce che confrontare un gruppo di 6-12 pazienti (presunto tasso di risposta clinica) che sono arricchiti nell'espressione di un particolare biomarcatore rispetto a un diverso gruppo di 14-8 pazienti (definiti in questo caso sulla base della mancata risposta a belimumab, o nello studio BOLD mediante assegnazione a sottogruppi IFN alto vs basso) possono, in virtù della rappresentazione di diversi sottogruppi immunologici della malattia, produrre risultati statisticamente significativi nei valori medio/mediano di una serie di biomarcatori. Ancora più importante, confrontare i livelli "prima e dopo" di BLyS e di altre citochine può essere molto sensibile al belimumab quando ha anche un impatto clinico.

Ottenere questo tipo di dati preliminari per comprendere meglio la selezione ottimale dei pazienti potrebbe essere un approccio prezioso per aumentare ulteriormente la dimensione dell'effetto in una futura sperimentazione clinica. Infatti, le due parti di questo progetto (valutazione del singolo agente e valutazione del biomarcatore) sono co-dipendenti, poiché ciascuna aumenta la probabilità di dati interpretabili nei pazienti con gravità moderata. In effetti, la Parte 2 sarebbe meno fattibile senza la strategia della Parte 1 per ridurre i segnali immunitari contrastanti dei farmaci di base, che in passato hanno offuscato l'interpretazione di molti trattamenti per il LES.

Ancora una volta, questo sarà uno studio in aperto della durata di sei mesi sul trattamento con belimumab somministrato a pazienti che si qualificano per ricevere questo trattamento secondo l'etichettatura degli Stati Uniti. Inoltre, all'ingresso in questo studio, i pazienti devono avere un punteggio SLEDAI di almeno 6, che è identico al minimo di attività della malattia richiesto per gli studi di Fase III su belimumab. I criteri di ammissione richiederanno i risultati di una valutazione clinica completa, emocromo con profilo metabolico differenziale e completo (inclusi test di funzionalità epatica) e analisi delle urine (con rapporto proteine/creatinina riflesse) prima della somministrazione.

La prima dose verrà somministrata entro 4 settimane dalla visita di screening e potrebbe aver luogo non appena i laboratori di ingresso verranno restituiti. Tuttavia, i pazienti che stanno interrompendo un importante immunosoppressore e/o coloro che richiedono un'iniezione di steroidi all'ingresso saranno incoraggiati ad attendere almeno 3 settimane prima della dose iniziale di belimumab. I campioni di sangue per i biomarcatori (vedi sotto) verranno prelevati durante la visita di screening e appena prima della prima dose per massimizzare la valutazione della malattia prima del salvataggio degli steroidi e dopo la sospensione dei trattamenti di base. Questi forniranno dati di base sul profilo di espressione di BLAST per ciascun paziente, che saranno derivati ​​e standardizzati attraverso lo studio delle cellule B attive del LES e le risposte di espressione genica delle cellule B in vitro alla segnalazione di BLyS. Il segnale BLAST più alto registrato allo screening (prima degli steroidi) o al basale (dopo la sospensione della soppressione immunitaria) verrà utilizzato come segnale BLAST di base.

I soggetti saranno valutati mensilmente da un ricercatore/sottoinvestigatore formato per SLEDAI, BILAG 2004 e CLASI. Saggi aggiuntivi saranno gli esiti riportati dai pazienti, tra cui lo Short Form 36 (SF36) e gli endpoint medico e paziente LFA REAL. L'endpoint clinico co-primario sarà il tempo di riacutizzazione dopo l'ultima iniezione di steroidi rispetto ai risultati dello studio BOLD. L'endpoint meccanicistico co-primario sarà misurato a 3 mesi. Questo sarà un confronto dei tassi di risposta BLAST 50 (diminuzione del 50% nell'espressione del cambiamento di piega dei geni del pannello BLAST rispetto ai controlli sani) in coloro che soddisfano o meno l'endpoint clinico di SRI 4 senza l'uso di farmaci fuori protocollo . L'endpoint SRI 4 sarà raggiunto soddisfacendo entrambi i criteri SRI e non iniziando immunosoppressori o steroidi fuori protocollo. Sebbene la stipulazione di nessun farmaco fuori protocollo non fosse integrata nella definizione iniziale di SRI, era necessario soddisfare l'endpoint degli studi di Fase III su belimumab, poiché coloro che avevano ricevuto trattamenti fuori protocollo sono stati esclusi da quegli studi e contati come non-responder . Ciò porta il nostro endpoint clinico primario in linea con l'intento dell'endpoint primario negli studi di Fase III su belimumab. Tuttavia, i nostri pazienti non saranno necessariamente rimossi dallo studio per l'uso di farmaci fuori protocollo. Dopo essere stato designato come non-responder permanente nell'endpoint primario, tale paziente potrebbe essere ulteriormente seguito per un'analisi esplorativa del miglioramento dei farmaci additivi.

Questo studio arruolerà pazienti fino a quando 20 non avranno completato il protocollo attraverso il punto di sei mesi. Tutti i pazienti riceveranno belimumab 10 mg/kg al basale, 2 settimane dopo, 2 settimane dopo e poi ogni mese. Ad ogni visita mensile verranno eseguiti la cronologia, gli esami fisici e del sangue (appropriati e come programmati) per completare le misure di esito e verranno eseguiti la segnalazione degli eventi avversi e gli aggiornamenti sui farmaci. I soggetti possono continuare ad assumere farmaci antinfiammatori non steroidei (inclusi i FANS prn) e fino a 20 mg di prednisone (o equivalente di steroidi orali) al giorno allo screening e durante lo studio, sebbene gli steroidi saranno ridotti in base alla tolleranza. Se il paziente sta assumendo idrossiclorochina o un immunosoppressore (ad es. micofenolato mofetile, azatioprina, leflunomide, metotrexato o un inibitore della calcineurina) allo screening, questi trattamenti standard di cura devono essere interrotti prima della visita basale, preferibilmente almeno due settimane prima della visita basale. I pazienti possono scegliere di ricevere una o più iniezioni di depomedrol fino a un totale di 320 mg totali in incrementi personalizzati a partire dal momento della visita di screening (se necessario) e/o fino alla visita del mese 2 inclusa. Gli steroidi orali giornalieri saranno ridotti gradualmente in base alla tolleranza se e quando il paziente inizierà a migliorare.