Ocena wpływu belimumabu na test sygnatury aktywności BLyS przy braku zakłócającej polipragmazji (BLAST)

Główny cel: To badanie określi odpowiedź kliniczną na belimumab przy użyciu SRI 4 (SLE Responder Index), który był używany w badaniach fazy III belimumabu, które doprowadziły do ​​jego zatwierdzenia przez FDA. Wprowadzona populacja będzie podobna do populacji objętej badaniem fazy III. Jednak w tym przypadku leki podstawowe zostaną wycofane przy wejściu, a krótkotrwała pomoc steroidowa w postaci domięśniowego depomedrolu zapewni natychmiastową ulgę w celu zniwelowania opóźnionego działania belimumabu. Równorzędnymi głównymi celami będzie określenie czasu do zaostrzenia choroby w porównaniu z historycznym badaniem kontrolnym (Biomarkery choroby tocznia) oraz ustalenie, czy większa liczba osób reagujących na belimumab (zdefiniowana przez wskaźnik odpowiedzi na SLE) ma 50% spadek predefiniowanego sygnału BLAST (Test sygnału aktywności BlyS) niż osoby niereagujące. To badanie pilotażowe nie pozwala na wyciągnięcie jednoznacznych wniosków na temat odsetka odpowiedzi w przypadku braku stałych leków standardowej opieki, ale jeśli 7-12 pacjentów (spośród 20 pacjentów, którzy ukończyli 6-miesięczny punkt końcowy) spełni kryteria odpowiedzi SRI, wykonalność większej, badanie kontrolowane placebo byłoby uzasadnione. Następujące instrumenty zostaną użyte do pomiaru klinicznej aktywności tocznia podczas badania: BICLA, SRI 5, zmiany w liczbie stawów, globalne pomiary SLEDAI, BILAG, CLASI, PGA oraz SF-36 i LFA-REAL.

Poniżej podano definicje tych miar wyników klinicznych: SRI oznacza SLE Responder Index, który jest złożonym wynikiem składającym się z 4 (lub alternatywnie 5) punktów zmniejszenia SLEDAI (SLE Disease Activity Index) w połączeniu z brakiem wzrostu BILAG ( British Isles Lupus Assessment Group) Index i nie więcej niż 10% wzrost w Physician's Global Assessment. Globalny SLEDAI lub BILAG to po prostu porównanie całkowitego wyniku SLEDAI lub liczbowego złożonego wyniku BILAG na początku badania i po otrzymaniu belimumabu. CLASI odnosi się do obszaru i ciężkości choroby tocznia rumieniowatego skórnego. LFA REAL oznacza Fundację Lupus of America Szybka Ocena Aktywności w toczniu. Ten ostatni jest instrumentem pilotażowym, który zostanie przetestowany w tym badaniu.

Zintegrujemy również eksploracyjne odkrycia biologiczne z badaniem klinicznym, aby wspierać zarówno wstępnie określone, jak i eksploracyjne odkrywanie biomarkerów. Zostaną wygenerowane dane, które mogą posłużyć do wybrania bardziej odpowiednich podgrup pacjentów do przyszłych badań oraz do wyznaczenia optymalnych strategii dawkowania. Optymalizacja doboru pacjentów i dawkowania to ważne cele dalszego zwiększania widocznego efektu w badaniach poprzez zwiększenie wskaźników odpowiedzi w grupach leczonych. Tym samym, mimo że jest to małe badanie pilotażowe, stawia sobie ambitny cel, jakim jest dostarczenie potencjalnych danych wstępnych sprzyjających optymalizacji stosowania belimumabu. Ogólnie analizy te będą również miały charakter opisowy, jednak nasze doświadczenie w badaniu BOLD sugeruje, że porównanie grupy 6-12 pacjentów (przypuszczalny wskaźnik odpowiedzi klinicznej), którzy są bogatsi w ekspresję określonego biomarkera z inną grupą 14-8 pacjentów (zdefiniowane w tym przypadku na podstawie braku odpowiedzi na belimumab lub w badaniu BOLD przez przypisanie do podgrup wysokiego i niskiego poziomu IFN) mogą, dzięki reprezentowaniu różnych immunologicznych podzbiorów choroby, dawać statystycznie istotne wyniki średnich/median wartości szereg biomarkerów. Co ważniejsze, porównanie poziomów BLyS i innych cytokin „przed i po” może być dość czułe na belimumab, jeśli ma on również wpływ kliniczny.

Uzyskanie tego rodzaju wstępnych danych w celu lepszego zrozumienia optymalnego doboru pacjentów może być cennym podejściem do dalszego zwiększania wielkości efektu w przyszłym badaniu klinicznym. W rzeczywistości dwie części tego projektu (ocena pojedynczego czynnika i ocena biomarkerów) są współzależne, ponieważ każda z nich zwiększa prawdopodobieństwo interpretacji danych u pacjentów z umiarkowaną ciężkością. Rzeczywiście, Część 2 byłaby mniej wykonalna bez strategii Części 1, aby zmniejszyć sprzeczne sygnały immunologiczne leków podstawowych, które zaciemniły interpretację wielu metod leczenia SLE w przeszłości.

Ponownie, będzie to otwarte, sześciomiesięczne badanie leczenia belimumabem u pacjentów, którzy kwalifikują się do otrzymania tego leczenia zgodnie z etykietą Stanów Zjednoczonych. Dodatkowo, w momencie włączenia do tego badania, pacjenci muszą mieć wynik w skali SLEDAI wynoszący co najmniej 6, co odpowiada minimalnej aktywności choroby wymaganej w badaniach fazy III belimumabu. Kryteria włączenia będą wymagać wyników pełnej oceny klinicznej, CBC z różnicowym, kompleksowym profilem metabolicznym (w tym badania czynności wątroby) i analizy moczu (z odruchowym stosunkiem białka do kreatyniny) przed podaniem dawki.

Pierwsza dawka zostanie podana w ciągu 4 tygodni od wizyty przesiewowej i może nastąpić zaraz po powrocie laboratoriów wejściowych. Jednak pacjentów, którzy odstawiają główny lek immunosupresyjny i/lub tych, którzy wymagają wstrzyknięcia steroidu przed rozpoczęciem leczenia, należy odczekać co najmniej 3 tygodnie przed podaniem początkowej dawki belimumabu. Próbki krwi na biomarkery (patrz poniżej) zostaną pobrane podczas wizyty przesiewowej i tuż przed podaniem pierwszej dawki, aby zmaksymalizować ocenę choroby przed ratunkowym leczeniem sterydami, jak również po odstawieniu leczenia podstawowego. Dostarczą one podstawowych danych dotyczących profilu ekspresji BLAST dla każdego pacjenta, które zostaną uzyskane i standaryzowane poprzez badanie aktywnych komórek B SLE i odpowiedzi ekspresji genów komórek B in vitro na sygnalizację BLyS. Najwyższy sygnał BLAST zarejestrowany podczas badania przesiewowego (przed sterydami) lub na linii podstawowej (po wycofaniu supresji immunologicznej) zostanie wykorzystany jako wyjściowy sygnał BLAST.

Badani będą oceniani co miesiąc przez badacza/podbadacza przeszkolonego w zakresie SLEDAI, BILAG 2004 i CLASI. Dodatkowe testy będą raportowanymi przez pacjentów wynikami, w tym krótkim formularzem 36 (SF36) oraz punktami końcowymi lekarza i pacjenta LFA REAL. Równorzędnym pierwszorzędowym klinicznym punktem końcowym będzie czas do zaostrzenia objawów po ostatnim wstrzyknięciu steroidu w porównaniu z wynikami badania BOLD. Równorzędny pierwszorzędowy mechanistyczny punkt końcowy zostanie zmierzony po 3 miesiącach. Będzie to porównanie wskaźników odpowiedzi BLAST 50 (spadek o 50% krotności zmiany ekspresji genów panelu BLAST w porównaniu ze zdrowymi kontrolami) u osób, które osiągnęły lub nie osiągnęły klinicznego punktu końcowego SRI 4 bez stosowania leków poza protokołem . Punkt końcowy SRI 4 zostanie osiągnięty poprzez spełnienie zarówno kryteriów SRI, jak i brak rozpoczęcia stosowania leków immunosupresyjnych lub steroidów niezgodnych z protokołem. Chociaż zastrzeżenie dotyczące leków niezgodnych z protokołem nie zostało uwzględnione we wstępnej definicji SRI, wymagane było osiągnięcie punktu końcowego badań III fazy belimumabu, ponieważ osoby, które otrzymały leczenie niezgodne z protokołem, zostały usunięte z tych badań i liczone jako osoby niereagujące na leczenie . W ten sposób nasz pierwszorzędowy kliniczny punkt końcowy jest zgodny z celem pierwszorzędowego punktu końcowego w badaniach fazy III nad belimumabem. Jednak nasi pacjenci niekoniecznie zostaną usunięci z badania z powodu stosowania leków niezgodnych z protokołem. Po zakwalifikowaniu takiego pacjenta jako trwałego braku odpowiedzi na leczenie w pierwszorzędowym punkcie końcowym, taki pacjent może być dalej obserwowany w celu analizy eksploracyjnej poprawy poprawy po zastosowaniu dodatkowych leków.

Do tego badania będą włączani pacjenci, dopóki 20 nie ukończy protokołu w ciągu sześciu miesięcy. Wszyscy pacjenci otrzymają belimumab w dawce 10 mg/kg na początku badania, 2 tygodnie później, 2 tygodnie później, a następnie co miesiąc. Podczas każdej comiesięcznej wizyty przeprowadzana będzie historia, badania fizykalne i badania krwi (odpowiednie i zgodnie z harmonogramem) w celu zakończenia pomiarów wyniku, a także zostaną przeprowadzone raporty o zdarzeniach niepożądanych i aktualizacje leków. Pacjenci mogą nadal przyjmować niesteroidowe leki przeciwzapalne (w tym NLPZ) i do 20 mg prednizonu (lub doustnego równoważnika steroidów) dziennie podczas badań przesiewowych i podczas badania, chociaż dawki steroidów będą zmniejszane zgodnie z tolerancją. Jeśli pacjent przyjmuje hydroksychlorochinę lub lek immunosupresyjny (np. mykofenolan mofetylu, azatiopryna, leflunomid, metotreksat lub inhibitor kalcyneuryny) podczas badania przesiewowego, te standardowe leczenie należy przerwać przed wizytą wyjściową, najlepiej co najmniej dwa tygodnie przed wizytą wyjściową. Pacjenci mogą wybrać jedno lub więcej wstrzyknięć depomedrolu, łącznie do 320 mg, w zindywidualizowanych dawkach rozpoczynających się w czasie wizyty przesiewowej (jeśli to konieczne) i/lub do wizyty w 2. miesiącu włącznie. Codzienne dawki sterydów doustnych będą zmniejszane zgodnie z tolerancją, jeśli stan pacjenta zacznie się poprawiać.