交絡ポリファーマシーがない場合の BLyS アクティビティ シグネチャ テストに対するベリムマブの影響の評価 (BLAST)

主な目的: この研究では、FDA による承認につながった第 III 相ベリムマブ試験で使用された SRI 4 (SLE Responder Index) を使用して、ベリムマブに対する臨床反応を判定します。 入力された集団は第III相試験の集団と同様ですが、この場合、背景薬は登録時に中止され、筋肉内デポメドロールによる短期間のステロイドレスキューにより、ベリムマブ効果の遅延をカバーするために即時の救済が提供されます. 主要な目的は、過去の対照研究 (ループス病のバイオマーカー) と比較して疾患が再燃するまでの時間を決定し、より多くのベリムマブレスポンダー (SLE レスポンダーインデックスによって定義) で事前定義された BLAST シグナルが 50% 減少しているかどうかを判断することです。 (BlyS 活動信号テスト) 非応答者より。 このパイロット研究は、進行中の標準治療薬がない場合の反応率について確固たる結論を引き出す力はありませんが、7-12 人の患者 (6 か月のエンドポイントを完了した 20 人のうち) が SRI 反応基準を満たす必要があります。プラセボ対照試験は正当化される。 研究中の臨床ループス活動を測定するために、次の機器が使用されます：BICLA、SRI 5、関節数の変化、グローバルSLEDAI、BILAG、CLASI、PGA、SF-36およびLFA-REAL測定

以下は、これらの臨床転帰指標の定義です。SRI は SLE Responder Index の略で、SLEDAI (SLE 疾患活動指数) の 4 (または 5) ポイントの減少と BILAG の増加なし ( British Isles Lupus Assessment Group) Index および Physician's Global Assessment の 10% 未満の増加。 全体的な SLEDAI または BILAG は、ベースライン時およびベリムマブ投与後の合計 SLEDAI または複合 BILAG スコアの単純な比較です。 CLASI は、皮膚エリテマトーデス疾患領域と重症度指数を指します。 LFA REAL は、Lupus Foundation of America による Lupus の活動の迅速な評価の略です。 後者は、この研究でテストされるパイロット機器です。

また、探索的生物学的発見を臨床試験に統合して、事前に指定された探索的バイオマーカー発見の両方をサポートします。 将来の試験により適切な患者サブセットを選択するのに役立ち、最適な投薬戦略を導くために使用される可能性のあるデータが生成されます。 患者の選択と投薬を最適化することは、治療群の反応率を高めることにより、試験で実証可能な効果の大きさをさらに高めるための重要な目標です。 したがって、小規模なパイロット研究であるにもかかわらず、ベリムマブの使用を最適化するのに役立つ潜在的な予備データを提供するという野心的な目標が含まれています。 一般に、これらの分析は記述的でもありますが、BOLD 研究での経験から、特定のバイオマーカーの発現が豊富な 6 ～ 12 人の患者のグループ (推定臨床反応率) と 14 ～ 8 人の患者の別のグループを比較することが示唆されています。 (この場合、ベリムマブに対する非反応性に基づいて定義されるか、BOLD 研究では IFN 高 vs 低サブグループへの割り当てによって定義される)、疾患の異なる免疫学的サブセットを表すことにより、多数のバイオマーカー。 さらに重要なことに、BLyS やその他のサイトカインの「前後」のレベルを比較すると、ベリムマブが臨床的影響を与える場合、ベリムマブに非常に敏感である可能性があります。

最適な患者選択をよりよく理解するためにこの種の予備データを取得することは、将来の臨床試験で効果量をさらに増やすための貴重なアプローチになる可能性があります。 実際、このプロジェクトの 2 つの部分 (単剤評価とバイオマーカー評価) は相互に依存しています。それぞれが中程度の重症度の患者で解釈可能なデータの可能性を高めるからです。 実際、パート 2 は、過去に SLE の多くの治療法の解釈を曇らせてきた背景薬の相反する免疫シグナルを減少させるというパート 1 の戦略がなければ実現性が低くなります。

繰り返しますが、これは、米国のラベル表示の下でこの治療を受ける資格のある患者に与えられたベリムマブ治療の6か月間の非盲検試験です。 さらに、この研究への登録時に、患者は、ベリムマブの第 III 相研究で必要とされる疾患活動性の最小値と同じ、少なくとも 6 の SLEDAI スコアを持っている必要があります。 登録基準には、投与前の完全な臨床評価、示差的で包括的な代謝プロファイル（肝機能検査を含む）および尿検査（反射タンパク質/クレアチニン比を含む）を伴うCBCの結果が必要です。

最初の投与は、スクリーニング訪問から 4 週間以内に行われ、エントリー検査室が返却されるとすぐに行われる可能性があります。 ただし、主要な免疫抑制剤を中止している患者および/または入院時にステロイド注射を必要とする患者は、ベリムマブの初回投与まで最低3週間待つことをお勧めします. バイオマーカー（以下を参照）の血液サンプルは、スクリーニング訪問時および最初の投与の直前に採取され、ステロイドレスキュー前およびバックグラウンド治療の中止後に疾患評価を最大化します。 これらは、各患者の BLAST 発現プロファイルに関するベースライン データを提供します。これは、アクティブな SLE B 細胞および BLyS シグナル伝達に対するインビトロ B 細胞遺伝子発現応答の研究を通じて導き出され、標準化されます。 スクリーニング時（ステロイド投与前）またはベースライン時（免疫抑制中止後）に記録された最高のBLASTシグナルをベースラインBLASTシグナルとして採用する。

被験者は、SLEDAI、BILAG 2004、および CLASI のトレーニングを受けた研究者/研究員によって毎月評価されます。 追加のアッセイは、Short Form 36 (SF36) および LFA REAL の医師と患者のエンドポイントを含む患者報告の結果です。 主要な臨床エンドポイントは、BOLD 試験の結果と比較して、最後のステロイド注射後に再発するまでの時間です。 主要な機構的エンドポイントは 3 か月で測定されます。 これは、オフプロトコル薬を使用せずに SRI 4 の臨床的エンドポイントを満たしているかどうかにかかわらず、BLAST 50 応答率 (健康なコントロールと比較して BLAST パネル遺伝子の倍数変化発現の 50% 減少) の比較です。 . SRI 4 エンドポイントは、SRI 基準の両方を満たすことと、プロトコル外の免疫抑制剤またはステロイドを開始しないことによって満たされます。 プロトコル外の投薬を行わないという規定は SRI の最初の定義に統合されていませんでしたが、プロトコル外の治療を受けた患者はこれらの研究から除外され、非応答者としてカウントされたため、第 III 相ベリムマブ試験のエンドポイントを満たす必要がありました。 . これにより、ベリムマブの第 III 相試験における主要評価項目の意図に沿って、当社の主要臨床評価項目がもたらされます。 ただし、プロトコル外の薬を使用したために、患者が必ずしも研究から除外されるわけではありません。 そのような患者は、主要エンドポイントで永続的な非レスポンダーに指定された後、添加剤による改善の探索的分析のためにさらに追跡される可能性があります。

この研究では、20 人が 6 か月の時点でプロトコルを完了するまで患者を登録します。 すべての患者は、ベースラインでベリムマブ 10 mg/kg を投与され、2 週間後、その 2 週間後、その後 q 月に投与されます。 毎月の訪問履歴ごとに、結果測定を完了するための身体検査および血液検査（適切かつスケジュールどおり）が実行され、有害事象の報告と投薬の更新が実行されます。 被験者は、非ステロイド性抗炎症薬（prn NSAIDSを含む）と最大20 mgのプレドニゾン（または経口ステロイド同等物）をスクリーニング時および研究中に毎日服用し続けることができます. 患者がヒドロキシクロロキンまたは免疫抑制剤（例： ミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、レフルノミド、メトトレキサート、またはカルシニューリン阻害剤) をスクリーニング時に使用する場合、これらの標準治療は、ベースライン来院前、できればベースラインの最低 2 週間前に中止する必要があります。 患者は、スクリーニング来院時（必要な場合）および/または 2 か月目の来院時までに、合計 320 mg までの 1 回または複数回のデポメドロール注射を個別の増分で受けることができます。 患者が改善し始めた場合、毎日の経口ステロイドは耐容性に応じて漸減します。