Hodnocení dopadu belimumabu na test podpisu aktivity BLyS při absenci matoucí polyfarmacie (BLAST)

Primární cíl: Tato studie určí klinickou odpověď na belimumab pomocí SRI 4 (SLE Responder Index), který byl použit ve fázi III studií s belimumabem, což vedlo k jeho schválení FDA. Zařazená populace bude podobná populaci ve studii fáze III. V tomto případě však bude základní medikace při vstupu vysazena a krátká steroidní záchrana intramuskulárním depomedrolem poskytne okamžitou úlevu, která překryje zpoždění účinků belimumabu. Primárními cíli bude určit dobu do vzplanutí onemocnění ve srovnání s historickou kontrolní studií (Biomarkery lupusové choroby) a určit, zda více pacientů reagujících na belimumab (definovaných indexem SLE Responder Index) má 50% pokles předem definovaného signálu BLAST (BlyS Activity Signal Test) než nereagující. Tato pilotní studie není zaměřena na vyvození pevných závěrů o míře odezvy při absenci průběžné standardní léčby, ale pokud by 7–12 pacientů (z 20 dokončilo 6měsíční koncový bod) splnilo kritéria odpovědi na SRI, což je proveditelnost větší, placebem kontrolovaná studie by byla oprávněná. K měření aktivity klinického lupusu během studie budou použity následující nástroje: BICLA, SRI 5, změny v počtu kloubů, globální měření SLEDAI, BILAG, CLASI, PGA a SF-36 a LFA-REAL.

Níže jsou uvedeny definice těchto ukazatelů klinických výsledků: SRI je zkratka pro SLE Responder Index, což je složené skóre složené ze 4 (nebo alternativně 5) bodového snížení SLEDAI (SLE Disease Activity Index) spojeného s žádným zvýšením BILAG ( British Isles Lupus Assessment Group) index a ne více než 10% nárůst v globálním hodnocení Physician's Global Assessment. Globální SLEDAI nebo BILAG je jednoduše srovnáním celkového skóre SLEDAI nebo numerického kompozitního skóre BILAG na začátku a po podání belimumabu. CLASI se týká oblasti a indexu závažnosti kožního lupus erythematodes. LFA REAL znamená Lupus Foundation of America Rapid Evaluation of Activity in Lupus. Ten je pilotním nástrojem, který bude v této studii testován.

Do klinické studie také začleníme explorativní biologický objev, abychom podpořili jak předem specifikovaný, tak explorativní objev biomarkerů. Budou generována data, která mohou být použita k tomu, aby pomohla vybrat vhodnější podskupiny pacientů pro budoucí studie a vedla k optimálním strategiím dávkování. Optimalizace výběru pacientů a dávkování jsou důležitými cíli pro další zvýšení velikosti prokazatelného účinku ve studiích zvýšením míry odezvy v léčebných skupinách. Přestože se jedná o malou pilotní studii, je zahrnut ambiciózní cíl poskytnout potenciální předběžná data vedoucí k optimalizaci použití belimumabu. Obecně budou tyto analýzy také popisné, nicméně naše zkušenosti ze studie BOLD naznačují, že srovnání skupiny 6–12 pacientů (předpokládaná míra klinické odpovědi), kteří jsou obohaceni o expresi určitého biomarkeru, oproti jiné skupině 14–8 pacientů (v tomto případě definováno na základě neodpovědi na belimumab nebo ve studii BOLD přiřazením k IFN vysoké vs. nízké podskupině) může na základě reprezentace různých imunologických podskupin onemocnění poskytnout statisticky významné výsledky v průměrných/středních hodnotách řadu biomarkerů. Ještě důležitější je, že srovnání „před a po“ hladin BLyS a jiných cytokinů může být docela citlivé na belimumab, pokud má také klinický dopad.

Získání tohoto druhu předběžných údajů pro lepší pochopení optimálního výběru pacientů by mohlo být cenným přístupem k dalšímu zvýšení velikosti účinku v budoucí klinické studii. Ve skutečnosti jsou dvě části tohoto projektu (posouzení pomocí jedné látky a hodnocení biomarkerů) vzájemně závislé, protože každá zvyšuje pravděpodobnost interpretovatelných dat u pacientů se střední závažností. Ve skutečnosti by část 2 byla méně proveditelná bez strategie části 1 ke snížení protichůdných imunitních signálů základních léků, které v minulosti zatemňovaly výklad mnoha způsobů léčby SLE.

Opět se bude jednat o otevřenou šestiměsíční studii léčby belimumabem podávanou pacientům, kteří mají nárok na tuto léčbu pod označením Spojených států. Navíc při vstupu do této studie musí mít pacienti skóre SLEDAI alespoň 6, což je identické s minimem aktivity onemocnění vyžadovaným pro studie fáze III s belimumabem. Vstupní kritéria budou vyžadovat výsledky úplného klinického hodnocení, CBC s diferenciálním, komplexním metabolickým profilem (včetně jaterních testů) a analýzu moči (s reflexním poměrem protein/kreatinin) před podáním dávky.

První dávka bude podána do 4 týdnů od screeningové návštěvy a může být podána, jakmile se vrátí vstupní laboratoře. Nicméně těm pacientům, kteří vysazují hlavní imunosupresivum a/nebo těm, kteří vyžadují injekci steroidů při vstupu, se doporučuje počkat minimálně 3 týdny před počáteční dávkou belimumabu. Vzorky krve pro biomarkery (viz níže) budou odebrány při screeningové návštěvě a těsně před první dávkou, aby se maximalizovalo hodnocení onemocnění před záchranou steroidy i po vysazení základní léčby. Ty poskytnou základní data o profilu exprese BLAST pro každého pacienta, která budou odvozena a standardizována studiem aktivních SLE B buněk a in vitro odpovědí genové exprese B buněk na signalizaci BLyS. Nejvyšší signál BLAST zaznamenaný buď při screeningu (před steroidy) nebo základní linii (po vysazení imunosuprese) bude použit jako základní signál BLAST.

Subjekty budou měsíčně hodnoceny zkoušejícím/subinvestigatorem, kteří jsou vyškoleni pro SLEDAI, BILAG 2004 a CLASI. Další testy budou výsledky hlášené pacientem včetně krátkého formuláře 36 (SF36) a LFA REAL lékařských a pacientských koncových bodů. Koprimárním klinickým koncovým bodem bude čas do vzplanutí po poslední injekci steroidu ve srovnání s výsledky studie BOLD. Koprimární mechanistický koncový bod bude měřen po 3 měsících. Toto bude srovnání četnosti odezvy BLAST 50 (50% snížení exprese násobných změn panelových genů BLAST ve srovnání se zdravými kontrolami) u těch, kteří splňují nebo nesplňují klinický koncový bod SRI 4 bez použití medikace mimo protokol . Koncový bod SRI 4 bude splněn splněním obou kritérií SRI a nezahájením podávání imunosupresiv nebo steroidů mimo protokol. Ačkoli ustanovení o žádné medikaci mimo protokol nebylo začleněno do původní definice SRI, bylo požadováno splnění koncového bodu studií fáze III s belimumabem, protože ti, kteří dostávali léčbu mimo protokol, byli z těchto studií vyřazeni a počítáni jako nereagující. . To uvádí náš primární klinický cíl do souladu se záměrem primárního cíle ve studiích fáze III s belimumabem. Naši pacienti však nebudou nutně vyřazeni ze studie pro použití mimo protokol léků. Poté, co byl takový pacient označen jako permanentně nereagující v primárním koncovém bodě, může být dále sledován za účelem explorativní analýzy zlepšení na aditivní medikaci.

Do této studie budou zařazováni pacienti do 20 let, kteří dokončí protokol v období šesti měsíců. Všichni pacienti budou dostávat belimumab 10 mg/kg na začátku, o 2 týdny později, 2 týdny poté a poté q měsíc. Při každé měsíční historii návštěvy budou provedeny fyzické a krevní testy (vhodné a podle plánu) k dokončení výsledných opatření a bude provedeno hlášení nežádoucích příhod a aktualizace léků. Subjekty mohou pokračovat v užívání nesteroidních protizánětlivých léků (včetně prn NSAID) a až 20 mg prednisonu (nebo ekvivalentu perorálního steroidu) denně při screeningu a během studie, i když steroidy budou snižovány, jak je tolerováno. Pokud pacient užívá hydroxychlorochin nebo imunosupresivum (např. mykofenolát mofetil, azathioprin, leflunomid, metotrexát nebo inhibitor kalcineurinu) při screeningu musí být tato standardní léčba ukončena před vstupní návštěvou, nejlépe minimálně dva týdny před výchozím stavem. Pacienti si mohou vybrat, že budou dostávat jednu nebo více injekcí depomedrolu až do celkové celkové dávky 320 mg v individuálních přírůstcích počínaje okamžikem screeningové návštěvy (je-li to nutné) a/nebo až do návštěvy ve 2. měsíci včetně. Denní perorální steroidy se budou snižovat podle tolerance, pokud a když se pacient začne zlepšovat.