Оценка влияния белимумаба на сигнатурный тест активности BLyS в отсутствие смешанной полипрагмазии (BLAST)

Основная цель: в этом исследовании будет определен клинический ответ на белимумаб с использованием SRI 4 (индекс ответа на СКВ), который использовался в исследованиях белимумаба фазы III, что привело к его одобрению FDA. Включенная популяция будет аналогична популяции исследования фазы III. Однако в этом случае фоновые препараты будут отменены при включении, а краткосрочное спасательное лечение стероидами с внутримышечным введением депомедрола обеспечит немедленное облегчение, чтобы покрыть задержку эффектов белимумаба. Второстепенными целями будут определение времени до обострения заболевания по сравнению с историческим контрольным исследованием (биомаркеры волчанки) и определение того, имеет ли большее количество пациентов, ответивших на лечение белимумабом (определяемых индексом ответа на лечение СКВ), 50%-ное снижение предопределенного сигнала BLAST. (Тест сигнала активности BlyS), чем не ответившие. Это пилотное исследование не позволяет сделать твердые выводы о частоте ответа при отсутствии постоянного стандартного лечения, но если 7–12 пациентов (из 20, завершивших 6-месячный конечный результат) будут соответствовать критериям ответа SRI, осуществимость более крупного, плацебо-контролируемое исследование было бы оправдано. Следующие инструменты будут использоваться для измерения клинической активности волчанки во время исследования: BICLA, SRI 5, изменения количества суставов, глобальные показатели SLEDAI, BILAG, CLASI, PGA, а также SF-36 и LFA-REAL.

Ниже приведены определения этих показателей клинического исхода: SRI означает индекс респондеров при СКВ, который представляет собой составную оценку, состоящую из снижения SLEDAI (индекса активности заболевания СКВ) на 4 (или, альтернативно, 5) баллов в сочетании с отсутствием увеличения BILAG ( Группа оценки волчанки Британских островов) и не более чем на 10% увеличение общей оценки врача. Глобальный SLEDAI или BILAG представляет собой просто сравнение общего SLEDAI или числового составного показателя BILAG в начале исследования и после получения белимумаба. CLASI относится к области кожной красной волчанки и индексу тяжести. LFA REAL расшифровывается как «Быстрая оценка активности при волчанке», проводимая Американским фондом волчанки. Последний является пилотным инструментом, который будет протестирован в этом исследовании.

Мы также интегрируем исследовательское биологическое открытие в клиническое испытание, чтобы поддержать как предварительно заданное, так и исследовательское открытие биомаркеров. Будут получены данные, которые можно будет использовать для выбора более подходящих групп пациентов для будущих испытаний и определения оптимальных стратегий дозирования. Оптимизация отбора пациентов и дозирования являются важными целями для дальнейшего увеличения доказуемой величины эффекта в исследованиях за счет увеличения частоты ответа в группах лечения. Таким образом, несмотря на то, что это небольшое пилотное исследование, в него включена амбициозная цель предоставить потенциальные предварительные данные, способствующие оптимизации использования белимумаба. В целом эти анализы также будут описательными, однако наш опыт в исследовании BOLD предполагает, что сравнение группы из 6-12 пациентов (предполагаемая частота клинического ответа), у которых повышена экспрессия определенного биомаркера, с другой группой из 14-8 пациентов (определенные в данном случае на основании отсутствия ответа на белимумаб или в исследовании BOLD путем отнесения к подгруппам с высоким и низким уровнем IFN) могут, в силу представления различных иммунологических подмножеств заболевания, давать статистически значимые результаты в средних/медианных значениях ряд биомаркеров. Что еще более важно, сравнение уровней BLyS и других цитокинов «до и после» может быть весьма чувствительным к белимумабу, когда он также оказывает клиническое воздействие.

Получение такого рода предварительных данных для лучшего понимания оптимального выбора пациентов может быть ценным подходом к дальнейшему увеличению размера эффекта в будущих клинических испытаниях. Фактически, две части этого проекта (оценка одного агента и оценка биомаркеров) взаимозависимы, поскольку каждая из них увеличивает вероятность интерпретируемых данных у пациентов с умеренной степенью тяжести. Действительно, Часть 2 была бы менее осуществимой без стратегии Части 1 по уменьшению противоречивых иммунных сигналов фоновых лекарств, которые в прошлом затуманивали интерпретацию многих методов лечения СКВ.

Опять же, это будет открытое шестимесячное исследование лечения белимумабом у пациентов, которые имеют право на получение этого лечения в соответствии с маркировкой США. Кроме того, при включении в это исследование пациенты должны иметь не менее 6 баллов по шкале SLEDAI, что соответствует минимуму активности заболевания, необходимому для исследований фазы III белимумаба. Критерии включения потребуют результатов полной клинической оценки, общего анализа крови с дифференциальным комплексным метаболическим профилем (включая тесты функции печени) и анализа мочи (с соотношением рефлекторного белка/креатинина) до дозирования.

Первая доза будет введена в течение 4 недель после визита для скрининга и может быть проведена, как только будут возвращены входные лаборатории. Тем не менее, тем пациентам, которые прекращают прием основного иммунодепрессанта, и/или тем, кому требуется инъекция стероидов при поступлении, будет рекомендовано подождать как минимум 3 недели до начальной дозы белимумаба. Образцы крови на биомаркеры (см. ниже) будут взяты во время визита для скрининга и непосредственно перед введением первой дозы, чтобы максимизировать оценку заболевания перед назначением стероидов, а также после отмены фонового лечения. Они предоставят базовые данные о профиле экспрессии BLAST для каждого пациента, которые будут получены и стандартизированы посредством изучения активных В-клеток СКВ и ответов экспрессии генов В-клеток in vitro на передачу сигналов BLyS. В качестве базового сигнала BLAST будет использоваться самый высокий сигнал BLAST, зарегистрированный либо при скрининге (до стероидов), либо при исходном уровне (после отмены иммуносупрессивной терапии).

Субъекты будут ежемесячно оцениваться исследователем/вспомогательным исследователем, прошедшим обучение по SLEDAI, BILAG 2004 и CLASI. Дополнительными анализами будут результаты, о которых сообщают пациенты, включая краткую форму 36 (SF36) и конечные точки LFA REAL для врача и пациента. Совместной первичной клинической конечной точкой будет время обострения после последней инъекции стероида по сравнению с результатами исследования BOLD. Первичная механистическая конечная точка будет измеряться через 3 месяца. Это будет сравнение показателей ответа BLAST 50 (50% снижение кратности изменения экспрессии генов панели BLAST по сравнению со здоровым контролем) у тех, кто соответствует или не соответствует клинической конечной точке SRI 4 без использования внепротокольных препаратов. . Конечная точка SRI 4 будет достигнута, если будут соблюдены оба критерия SRI и не будет назначено внепротокольное применение иммунодепрессантов или стероидов. Хотя положение об отсутствии лекарств вне протокола не было включено в первоначальное определение ИОЗС, оно требовалось для достижения конечной точки испытаний белимумаба фазы III, поскольку те, кто получал лечение вне протокола, были исключены из этих исследований и засчитаны как не ответившие на лечение. . Это приводит нашу основную клиническую конечную точку в соответствие с целью первичной конечной точки в исследованиях белимумаба фазы III. Однако наши пациенты не обязательно будут исключены из исследования за использование лекарств, не соответствующих протоколу. После определения постоянного неответчика в первичной конечной точке такого пациента можно было бы дополнительно наблюдать для исследовательского анализа улучшения на дополнительных лекарствах.

В это исследование будут включаться пациенты до тех пор, пока 20 не завершат протокол в течение шести месяцев. Все пациенты будут получать белимумаб в дозе 10 мг/кг исходно, через 2 недели, еще через 2 недели и затем через q месяцев. При каждом ежемесячном посещении будут проводиться анамнез, физические анализы и анализы крови (соответствующие и запланированные) для завершения оценки результатов, а также отчеты о нежелательных явлениях и обновления лекарств. Субъекты могут продолжать принимать нестероидные противовоспалительные препараты (включая НПВП) и до 20 мг преднизолона (или перорального эквивалента стероида) ежедневно во время скрининга и во время исследования, хотя прием стероидов будет постепенно снижаться по мере переносимости. Если пациент принимает гидроксихлорохин или иммунодепрессант (например, микофенолата мофетил, азатиоприн, лефлуномид, метотрексат или ингибитор кальциневрина) при скрининге эти стандартные методы лечения должны быть прекращены до исходного визита, предпочтительно как минимум за две недели до исходного. Пациенты могут сделать выбор в пользу одной или нескольких инъекций депомедрола до общей дозы 320 мг с индивидуальными приращениями, начиная с момента визита для скрининга (при необходимости) и/или до визита через 2 месяца включительно. Ежедневные пероральные стероиды будут уменьшаться по мере переносимости, если и когда состояние пациента начнет улучшаться.