Evaluering af Belimumabs indvirkning på en BLyS-aktivitetssignaturtest i fravær af konfunderende polyfarmaci (BLAST)

Primært mål: Denne undersøgelse vil bestemme klinisk respons på belimumab ved hjælp af SRI 4 (SLE Responder Index), som blev brugt i fase III belimumab-forsøgene, som førte til dets godkendelse af FDA. Den angivne population vil ligne fase III-undersøgelsespopulationen. I dette tilfælde vil baggrundsmedicin blive trukket tilbage ved indgangen, og kort steroidredning med intramuskulær depomedrol vil give øjeblikkelig lindring for at dække forsinkelsen i belimumab-effekter. De co-primære mål vil være at bestemme tiden til sygdomsopblussen sammenlignet med et historisk kontrolstudie (Biomarkers of Lupus Disease) og at bestemme, om flere belimumab respondere (defineret af SLE Responder Index) har et 50 % fald i det foruddefinerede BLAST-signal (BlyS Activity Signal Test) end ikke-respondere. Denne pilotundersøgelse er ikke drevet til at drage faste konklusioner om responsrater i fravær af løbende standardbehandlingsmedicin, men hvis 7-12 patienter (af 20, der fuldfører 6-måneders-endepunktet) opfylder SRI-responskriterierne, er gennemførligheden af ​​en større, placebokontrolleret forsøg ville være berettiget. Følgende instrumenter vil blive brugt til at måle klinisk lupus aktivitet under undersøgelsen: BICLA, SRI 5, ændringer i ledtal, globale SLEDAI, BILAG, CLASI, PGA og SF-36 og LFA-REAL mål.

Følgende er definitionerne af disse kliniske resultatmål: SRI står for SLE Responder Index, som er en sammensat score bestående af et fald på 4 (eller alternativt 5) point i SLEDAI (SLE Disease Activity Index) koblet til ingen stigning i BILAG ( British Isles Lupus Assessment Group) Index og ikke mere end 10 % stigning i Physician's Global Assessment. Den globale SLEDAI eller BILAG er blot en sammenligning af den samlede SLEDAI eller numeriske sammensatte BILAG-score ved baseline og efter modtagelse af belimumab. CLASI refererer til Cutaneous Lupus Erythematosus Disease Area and Severity Index. LFA REAL står for Lupus Foundation of America Rapid Evaluation of Activity in Lupus. Sidstnævnte er et pilotinstrument, som vil blive testet i denne undersøgelse.

Vi vil også integrere eksplorativ biologisk opdagelse i det kliniske forsøg for at understøtte både forudspecificeret og eksplorativ opdagelse af biomarkører. Data vil blive genereret, som kan bruges til at hjælpe med at vælge mere passende patientundersæt til fremtidige forsøg og til at vejlede optimale doseringsstrategier. Optimering af patientvalg og dosering er vigtige mål for yderligere at øge påviselig effektstørrelse i forsøg ved at øge responsraterne i behandlingsgrupperne. På trods af at det er et lille pilotstudie, er der således inkluderet et ambitiøst mål om at tilvejebringe potentielle foreløbige data, der befordrer til at optimere brugen af ​​belimumab. Generelt vil disse analyser også være beskrivende, men vores erfaring i BOLD-studiet tyder på, at sammenligning af en gruppe på 6-12 patienter (formodet klinisk responsrate), der er beriget i udtryk for en bestemt biomarkør, med en anden gruppe på 14-8 patienter. (defineret i dette tilfælde på basis af manglende respons på belimumab eller i BOLD-studiet ved tildeling til IFN høj vs lav undergrupper) kan, i kraft af at repræsentere forskellige immunologiske undergrupper af sygdom, producere statistisk signifikante resultater i middel-/medianværdier af en række biomarkører. Endnu vigtigere er det, at sammenligning af "før og efter"-niveauer af BLyS og andre cytokiner kan være ret følsom over for belimumab, når det også har klinisk effekt.

At opnå denne form for foreløbige data for bedre at forstå optimal patientudvælgelse kunne være en værdifuld tilgang til yderligere at øge effektstørrelsen i et fremtidigt klinisk forsøg. Faktisk er de to dele af dette projekt (single agent assessment og biomarker assessment) co-afhængige, da hver især øger sandsynligheden for fortolkelige data hos patienter med moderat sværhedsgrad. Del 2 ville faktisk være mindre gennemførlig uden strategien i del 1 til at mindske de modstridende immunsignaler fra baggrundsmedicin, som har forplumret fortolkningen af ​​mange behandlinger for SLE tidligere.

Igen vil dette være et åbent, seks måneders studie af belimumab-behandling givet til patienter, der kvalificerer sig til at modtage denne behandling under amerikansk mærkning. Derudover skal patienter ved indgangen til denne undersøgelse have en SLEDAI-score på mindst 6, som er identisk med det minimum af sygdomsaktivitet, der kræves for fase III-studier med belimumab. Adgangskriterier vil kræve resultater af en fuldstændig klinisk evaluering, CBC med differentiel, omfattende metabolisk profil (inklusive leverfunktionstests) og urinanalyse (med refleksprotein/kreatinin-forhold) før dosering.

Den første dosis vil blive givet inden for 4 uger efter screeningsbesøget og kan finde sted, så snart indgangslaboratorierne er returneret. De patienter, der stopper med et kraftigt immunsuppressivt middel, og/eller dem, der kræver en steroidinjektion ved indtræden, vil dog blive opfordret til at vente mindst 3 uger før den indledende dosis af belimumab. Blodprøver for biomarkører (se nedenfor) vil blive udtaget ved screeningsbesøget og lige før den første dosis for at maksimere sygdomsvurderingen forud for steroidredning såvel som efter tilbagetrækning af baggrundsbehandlinger. Disse vil give basislinjedata om BLAST-ekspressionsprofilen for hver patient, som vil blive afledt og standardiseret gennem undersøgelse af aktive SLE B-celler og in vitro B-celle-genekspressionsresponser på BLyS-signalering. Det højeste BLAST-signal, der er registreret ved enten screening (før steroider) eller baseline (efter immunsuppressionsophævelse) vil blive anvendt som baseline-BLAST-signal.

Emner vil blive evalueret månedligt af en investigator/subinvestigator, som er uddannet til SLEDAI, BILAG 2004 og CLASI. Yderligere assays vil være patientrapporterede resultater, herunder Short Form 36 (SF36) og LFA REAL læge- og patientendepunkter. Det co-primære kliniske endepunkt vil være tid til at blusse op efter den sidste steroidinjektion sammenlignet med resultaterne af BOLD-studiet. Det co-primære mekanistiske endepunkt vil blive målt efter 3 måneder. Dette vil være en sammenligning af frekvensen af ​​BLAST 50-respons (50 % fald i foldændringsekspression af BLAST-panelgener sammenlignet med raske kontroller) hos dem, der opfylder eller ikke opfylder det kliniske endepunkt for SRI 4 uden brug af off-protokol-medicin . SRI 4-endepunktet vil blive opfyldt ved at opfylde både SRI-kriterierne og ingen initiering af off-protokol immunsuppressiva eller steroider. Selvom bestemmelsen om, at ingen lægemidler uden for protokol ikke var integreret i den oprindelige definition af SRI, var det påkrævet for at opfylde endepunktet for fase III belimumab-forsøgene, eftersom de, der modtog ikke-protokolbehandlinger, blev fjernet fra disse undersøgelser og regnet som ikke-respondere. . Dette bringer vores primære kliniske endepunkt i overensstemmelse med hensigten med det primære endepunkt i fase III belimumab-studierne. Vores patienter vil dog ikke nødvendigvis blive fjernet fra undersøgelsen for brug af off-protokol-medicin. Efter at være blevet udpeget som en permanent non-responder i det primære endepunkt, kan en sådan patient følges yderligere til eksplorativ analyse af forbedring af additiv medicin.

Denne undersøgelse vil inkludere patienter, indtil 20 har gennemført protokollen gennem seks måneders forløbet. Alle patienter vil modtage belimumab 10 mg/kg ved baseline, 2 uger senere, 2 uger derefter og derefter q måned. Ved hvert månedligt besøg vil der blive udført fysiske og blodprøver (passende og som planlagt) for at fuldføre resultatmålene, og rapportering af bivirkninger og medicinopdateringer vil blive udført. Forsøgspersoner kan fortsætte med at tage ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (inklusive prn-NSAIDS) og op til 20 mg prednison (eller oralt steroidækvivalent) dagligt ved screening og under undersøgelsen, selvom steroiderne vil blive nedtrappet efter tolerering. Hvis patienten tager hydroxychloroquin eller et immunsuppressivt middel (f. mycophenolatmofetil, azathioprin, leflunomid, methotrexat eller en calcineurinhæmmer) ved screening, skal disse standardbehandlingsbehandlinger stoppes før baselinebesøget, helst minimum to uger før baseline. Patienter kan vælge at modtage en eller flere depomedrol-injektion(er) op til i alt 320 mg i alt i individualiserede trin begyndende på tidspunktet for screeningsbesøget (hvis nødvendigt) og/eller op til og med måned 2 besøget. Daglige orale steroider vil blive nedtrappet som tolereret, hvis og når patienten begynder at forbedre sig.