혼란스러운 다약제 부재 시 BLyS 활동 시그니처 테스트에 대한 벨리무맙 영향 평가 (BLAST)

1차 목적: 이 연구는 FDA의 승인을 받은 3상 벨리무맙 시험에서 사용된 SRI 4(SLE 응답자 지수)를 사용하여 벨리무맙에 대한 임상 반응을 결정할 것입니다. 입력된 모집단은 3상 연구 모집단과 유사할 것입니다. 그러나 이 경우 배경 약물은 등록 시 철회되고 근육내 데포메드롤을 사용한 간단한 스테로이드 구조는 벨리무맙 효과의 지연을 커버하기 위해 즉각적인 완화를 제공할 것입니다. 공동 1차 목표는 과거 대조군 연구(루푸스병의 바이오마커)와 비교하여 질병 플레어까지의 시간을 결정하고 더 많은 벨리무맙 반응자(SLE 반응자 지수에 의해 정의됨)가 미리 정의된 BLAST 신호에서 50% 감소하는지 여부를 결정하는 것입니다. (BlyS 활동 신호 테스트) 무반응자보다. 이 파일럿 연구는 진행 중인 표준 치료 약물이 없는 경우 응답률에 대한 확실한 결론을 도출할 수는 없지만 7-12명의 환자(6개월 종료점을 완료한 20명 중)가 SRI 응답 기준을 충족해야 합니다. 위약 대조 시험은 정당할 것입니다. 연구 동안 임상적 루푸스 활동을 측정하기 위해 BICLA, SRI 5, 관절 수의 변화, 글로벌 SLEDAI, BILAG, CLASI, PGA, SF-36 및 LFA-REAL 측정 기기가 사용됩니다.

다음은 이러한 임상 결과 측정의 정의입니다. SRI는 SLE 반응자 지수를 나타내며 BILAG 증가 없음과 결합된 SLEDAI(SLE 질병 활동 지수)의 4(또는 대안적으로 5) 포인트 감소로 구성된 복합 점수입니다. British Isles Lupus Assessment Group) 지수 및 Physician's Global Assessment에서 10% 이상 증가하지 않습니다. 전체 SLEDAI 또는 BILAG는 단순히 기준선과 벨리무맙 투여 후 총 SLEDAI 또는 수치 복합 BILAG 점수를 비교한 것입니다. CLASI는 피부 홍반성 루푸스 질병 부위 및 심각도 지수를 나타냅니다. LFA REAL은 미국 루푸스 재단의 루푸스 활동에 대한 신속한 평가를 의미합니다. 후자는 이 연구에서 테스트할 파일럿 도구입니다.

또한 탐색적 생물학적 발견을 임상 시험에 통합하여 사전 지정 및 탐색적 바이오마커 발견을 모두 지원할 것입니다. 향후 시험을 위해 보다 적절한 환자 하위 집합을 선택하고 최적의 투약 전략을 안내하는 데 사용할 수 있는 데이터가 생성됩니다. 환자 선택 및 투여량을 최적화하는 것은 치료 그룹의 반응률을 증가시켜 시험에서 입증 가능한 효과 크기를 더욱 증가시키기 위한 중요한 목표입니다. 따라서 소규모 파일럿 연구임에도 불구하고 벨리무맙 사용을 최적화하는 데 도움이 되는 잠재적인 예비 데이터를 제공하려는 야심찬 목표가 포함되었습니다. 일반적으로 이러한 분석은 설명적이지만, BOLD 연구에서 우리의 경험은 특정 바이오마커의 표현이 풍부한 6-12명의 환자 그룹(추정 임상 응답률)과 14-8명의 환자로 구성된 다른 그룹을 비교하는 것을 제안합니다. (이 경우 벨리무맙에 대한 무반응에 기초하거나 IFN 높음 대 낮음 하위 그룹에 할당하여 BOLD 연구에서 정의됨) 질병의 다른 면역학적 하위 집합을 나타내는 덕분에 다음의 평균/중앙값에서 통계적으로 유의한 결과를 생성할 수 있습니다. 다수의 바이오마커. 더 중요한 것은, BLyS와 다른 사이토카인의 "전후" 수준을 비교하는 것은 벨리무맙이 임상적 영향을 미칠 때 매우 민감할 수 있다는 것입니다.

최적의 환자 선택을 더 잘 이해하기 위해 이러한 종류의 예비 데이터를 얻는 것은 향후 임상 시험에서 효과 크기를 더욱 증가시키는 데 유용한 접근 방식이 될 수 있습니다. 사실, 이 프로젝트의 두 부분(단일 작용제 평가 및 바이오마커 평가)은 각각 중등도 환자에서 해석 가능한 데이터의 가능성을 증가시키기 때문에 상호 의존적입니다. 실제로 Part 2는 과거에 SLE에 대한 많은 치료법의 해석을 흐리게 했던 백그라운드 약물의 상충되는 면역 신호를 줄이기 위한 Part 1의 전략 없이는 실현 가능성이 낮을 것입니다.

다시 말하지만, 이것은 미국 라벨링에 따라 이 치료를 받을 자격이 있는 환자에게 제공되는 벨리무맙 치료에 대한 공개 라벨, 6개월 연구입니다. 또한, 이 연구에 참가할 때 환자는 벨리무맙 3상 연구에 필요한 최소 질병 활성도와 동일한 SLEDAI 점수가 6 이상이어야 합니다. 진입 기준은 투약 전 전체 임상 평가, 차등적이고 포괄적인 대사 프로필(간 기능 검사 포함) 및 소변 검사(반사 단백질/크레아티닌 비율 포함)를 포함하는 CBC의 결과를 요구합니다.

첫 번째 용량은 스크리닝 방문 후 4주 이내에 제공되며 입국 실험실이 반환되는 즉시 제공될 수 있습니다. 그러나 주요 면역억제제를 중단하는 환자 및/또는 진입 시 스테로이드 주사가 필요한 환자는 초기 벨리무맙 투여 전에 최소 3주를 기다리도록 권장됩니다. 바이오마커에 대한 혈액 샘플(아래 참조)은 선별검사 방문 시 그리고 스테로이드 구제 전 및 배경 치료 중단 후 질병 평가를 최대화하기 위해 첫 번째 투여 직전에 채취됩니다. 이들은 활성 SLE B 세포 및 BLyS 신호에 대한 시험관 내 B 세포 유전자 발현 반응의 연구를 통해 파생되고 표준화될 각 환자의 BLAST 발현 프로필에 대한 기본 데이터를 제공할 것입니다. 스크리닝(스테로이드 전) 또는 기준선(면역 억제 철수 후)에서 기록된 가장 높은 BLAST 신호는 기준선 BLAST 신호로 사용됩니다.

주제는 SLEDAI, BILAG 2004 및 CLASI에 대해 교육을 받은 조사자/하위 조사자에 의해 매월 평가됩니다. 추가 분석은 Short Form 36(SF36) 및 LFA REAL 의사 및 환자 종점을 포함하여 환자 보고 결과가 될 것입니다. 공동 1차 임상 종점은 BOLD 연구의 결과와 비교하여 마지막 스테로이드 주사 후 플레어까지의 시간이 될 것입니다. 공동 1차 역학 종점은 3개월에 측정됩니다. 이는 오프 프로토콜 약물을 사용하지 않고 SRI 4의 임상적 종점을 충족하거나 충족하지 못하는 사람들에서 BLAST 50 반응(건강한 대조군과 비교하여 BLAST 패널 유전자의 배수 변화 발현에서 50% 감소)의 비율을 비교한 것입니다. . SRI 4 종점은 SRI 기준을 모두 충족하고 프로토콜 외 면역억제제 또는 스테로이드를 시작하지 않음으로써 충족될 것입니다. 프로토콜 외 약물 치료가 없다는 규정이 SRI의 초기 정의에 통합되지는 않았지만, 프로토콜 외 치료를 받은 사람들은 해당 연구에서 제외되고 무반응자로 계산되었기 때문에 3상 벨리무맙 시험의 종점을 충족해야 했습니다. . 이는 3상 벨리무맙 연구에서 1차 종점의 의도와 일치하는 1차 임상 종점을 가져옵니다. 그러나 비 프로토콜 약물 사용을 위해 환자가 반드시 연구에서 제외되는 것은 아닙니다. 1차 종점에서 영구적인 비반응자로 지정된 후 이러한 환자는 추가 약물에 대한 개선의 탐색적 분석을 위해 추가로 추적될 수 있습니다.

이 연구는 6개월 시점을 통해 20명이 프로토콜을 완료할 때까지 환자를 등록합니다. 모든 환자는 기준선, 2주 후, 그 후 2주, 그 후 q개월에 벨리무맙 10mg/kg을 받게 됩니다. 매월 방문 이력에서 결과 측정을 완료하기 위한 신체 및 혈액 검사(적절하고 예정대로)가 수행되고 부작용 보고 및 약물 업데이트가 수행됩니다. 피험자는 계속해서 비스테로이드성 항염증 약물(prn NSAIDS 포함) 및 최대 20mg의 프레드니손(또는 경구용 스테로이드 등가물)을 스크리닝 시 및 연구 동안 매일 복용할 수 있지만, 스테로이드는 허용되는 대로 테이퍼링됩니다. 환자가 하이드록시클로로퀸 또는 면역억제제(예: 마이코페놀레이트 모페틸, 아자티오프린, 레플루노마이드, 메토트렉세이트 또는 칼시뉴린 억제제) 스크리닝 시 이러한 표준 관리 치료는 기준선 방문 전에, 바람직하게는 기준선 최소 2주 전에 중단되어야 합니다. 환자는 스크리닝 방문(필요한 경우) 시점부터 및/또는 최대 2개월 방문을 포함하여 개별 증분으로 총 320mg까지 하나 이상의 데포메드롤 주사(들)를 받도록 선택할 수 있습니다. 매일 경구용 스테로이드는 환자가 호전되기 시작하면 용인되는 대로 점점 줄어듭니다.