Évaluation de l'impact du belimumab sur un test de signature d'activité BLyS en l'absence de polymédication confondante (BLAST)

Objectif principal : Cette étude déterminera la réponse clinique au belimumab en utilisant le SRI 4 (SLE Responder Index) qui a été utilisé dans les essais de phase III sur le belimumab qui ont conduit à son approbation par la FDA. La population entrée sera similaire à la population de l'étude de phase III. Cependant, dans ce cas, les médicaments de fond seront retirés à l'entrée et un bref sauvetage de stéroïdes avec du depomedrol intramusculaire apportera un soulagement immédiat pour couvrir le retard des effets du belimumab. Les objectifs co-primaires seront de déterminer le délai avant la poussée de la maladie par rapport à une étude de contrôle historique (Biomarkers of Lupus Disease) et de déterminer si davantage de répondeurs au belimumab (définis par le SLE Responder Index) présentent une diminution de 50 % du signal BLAST prédéfini (Test de signal d'activité BlyS) que les non-répondeurs. Cette étude pilote n'est pas alimentée pour tirer des conclusions définitives sur les taux de réponse en l'absence de médicaments standard de soins continus, mais si 7 à 12 patients (sur 20 complétant le critère d'évaluation de 6 mois) répondent aux critères de réponse SRI, la faisabilité d'un plus grand, essai contrôlé contre placebo serait justifié. Les instruments suivants seront utilisés pour mesurer l'activité clinique du lupus au cours de l'étude : BICLA, SRI 5, modifications du nombre d'articulations, mesures globales SLEDAI, BILAG, CLASI, PGA et SF-36 et LFA-REAL.

Voici les définitions de ces mesures de résultats cliniques : SRI signifie SLE Responder Index qui est un score composite composé d'une diminution de 4 (ou alternativement de 5) points du SLEDAI (SLE Disease Activity Index) couplée à aucune augmentation du BILAG ( British Isles Lupus Assessment Group) Index et pas plus de 10 % d'augmentation de l'évaluation globale du médecin. Le SLEDAI ou BILAG global est simplement une comparaison du score SLEDAI total ou du score composite numérique BILAG au départ et après avoir reçu le belimumab. Le CLASI fait référence à l'indice de zone et de gravité de la maladie cutanée du lupus érythémateux. le LFA REAL est l'abréviation de Lupus Foundation of America Rapid Evaluation of Activity in Lupus. Ce dernier est un instrument pilote qui sera testé dans cette étude.

Nous intégrerons également la découverte biologique exploratoire dans l'essai clinique pour soutenir la découverte de biomarqueurs pré-spécifiés et exploratoires. Des données seront générées qui pourraient être utilisées pour aider à sélectionner des sous-ensembles de patients plus appropriés pour les futurs essais et pour guider les stratégies de dosage optimales. L'optimisation de la sélection des patients et de la posologie est un objectif important pour augmenter encore la taille de l'effet démontrable dans les essais en augmentant les taux de réponse dans les groupes de traitement. Ainsi, bien qu'il s'agisse d'une petite étude pilote, un objectif ambitieux est inclus pour fournir des données préliminaires potentielles propices à l'optimisation de l'utilisation du belimumab. En général, ces analyses seront également descriptives, mais notre expérience dans l'étude BOLD suggère que la comparaison d'un groupe de 6 à 12 patients (taux de réponse clinique présumé) enrichis en expression d'un biomarqueur particulier vs un groupe différent de 14 à 8 patients (défini dans ce cas sur la base de la non-réponse au belimumab, ou dans l'étude BOLD par affectation aux sous-groupes IFN élevé vs faible) peut, en vertu de la représentation de différents sous-ensembles immunologiques de la maladie, produire des résultats statistiquement significatifs dans les valeurs moyennes/médianes de plusieurs biomarqueurs. Plus important encore, la comparaison des niveaux "avant et après" de BLyS et d'autres cytokines peut être assez sensible au belimumab lorsqu'il a également un impact clinique.

L'obtention de ce type de données préliminaires pour mieux comprendre la sélection optimale des patients pourrait être une approche intéressante pour augmenter encore la taille de l'effet dans un futur essai clinique. En fait, les deux parties de ce projet (évaluation de l'agent unique et évaluation des biomarqueurs) sont co-dépendantes, puisque chacune augmente la probabilité de données interprétables chez les patients de gravité modérée. En effet, la partie 2 serait moins réalisable sans la stratégie de la partie 1 pour diminuer les signaux immunitaires contradictoires des médicaments de fond, qui ont obscurci l'interprétation de nombreux traitements du LED dans le passé.

Encore une fois, il s'agira d'une étude ouverte de six mois sur le traitement au belimumab administré aux patients qui remplissent les conditions requises pour recevoir ce traitement en vertu de l'étiquetage des États-Unis. De plus, à l'entrée dans cette étude, les patients doivent avoir un score SLEDAI d'au moins 6, ce qui est identique au minimum d'activité de la maladie requis pour les études de phase III sur le belimumab. Les critères d'entrée nécessiteront les résultats d'une évaluation clinique complète, d'un CBC avec un profil métabolique différentiel et complet (y compris des tests de la fonction hépatique) et d'une analyse d'urine (avec un rapport protéine/créatinine réflexe) avant l'administration.

La première dose sera administrée dans les 4 semaines suivant la visite de dépistage et pourra avoir lieu dès le retour des laboratoires d'entrée. Cependant, les patients qui arrêtent un immunosuppresseur majeur et/ou ceux qui nécessitent une injection de stéroïdes à l'entrée seront encouragés à attendre un minimum de 3 semaines avant la dose initiale de belimumab. Des échantillons de sang pour les biomarqueurs (voir ci-dessous) seront prélevés lors de la visite de dépistage et juste avant la première dose afin de maximiser l'évaluation de la maladie avant le sauvetage des stéroïdes ainsi qu'après le retrait des traitements de fond. Celles-ci fourniront des données de base sur le profil d'expression de BLAST pour chaque patient, qui seront dérivées et normalisées par l'étude des cellules B actives du LES et des réponses d'expression génique des cellules B in vitro à la signalisation BLyS. Le signal BLAST le plus élevé enregistré lors du dépistage (avant les stéroïdes) ou de la ligne de base (après le retrait de l'immunosuppression) sera utilisé comme signal BLAST de base.

Les sujets seront évalués mensuellement par un chercheur/sous-chercheur formé pour SLEDAI, BILAG 2004 et CLASI. Des tests supplémentaires seront des résultats rapportés par les patients, y compris le formulaire court 36 (SF36) et les critères d'évaluation LFA REAL pour les médecins et les patients. Le critère d'évaluation clinique co-principal sera le temps de poussée après la dernière injection de stéroïdes par rapport aux résultats de l'étude BOLD. Le co-critère principal mécaniste sera mesuré à 3 mois. Il s'agira d'une comparaison des taux de réponse BLAST 50 (diminution de 50 % de l'expression du changement de pli des gènes du panel BLAST par rapport aux témoins sains) chez ceux qui répondent ou non au critère d'évaluation clinique du SRI 4 sans utilisation de médicaments hors protocole . Le critère d'évaluation SRI 4 sera atteint en répondant à la fois aux critères SRI et en l'absence d'initiation d'immunosuppresseurs ou de stéroïdes hors protocole. Bien que la stipulation de l'absence de médicaments hors protocole n'ait pas été intégrée dans la définition initiale de l'IRS, il était nécessaire de respecter le critère d'évaluation des essais de phase III sur le belimumab, puisque ceux qui ont reçu des traitements hors protocole ont été retirés de ces études et comptés comme des non-répondants. . Cela permet d'aligner notre critère d'évaluation clinique principal sur l'intention du critère d'évaluation principal des études de phase III sur le belimumab. Cependant, nos patients ne seront pas nécessairement retirés de l'étude pour l'utilisation de médicaments hors protocole. Après avoir été désigné comme non-répondeur permanent dans le critère d'évaluation principal, un tel patient pourrait être suivi plus avant pour une analyse exploratoire de l'amélioration des médicaments additifs.

Cette étude recrutera des patients jusqu'à ce que 20 d'entre eux aient terminé le protocole au bout de six mois. Tous les patients recevront du belimumab 10 mg/kg au départ, 2 semaines plus tard, 2 semaines après, puis q mois. À chaque visite mensuelle, des antécédents, des tests physiques et sanguins (appropriés et selon le calendrier) pour compléter les mesures des résultats seront effectués, et des rapports sur les événements indésirables et des mises à jour des médicaments seront effectués. Les sujets peuvent continuer à prendre des anti-inflammatoires non stéroïdiens (y compris les AINS prn) et jusqu'à 20 mg de prednisone (ou l'équivalent d'un stéroïde oral) par jour lors de la sélection et pendant l'étude, bien que les stéroïdes soient réduits selon leur tolérance. Si le patient prend de l'hydroxychloroquine ou un immunosuppresseur (par ex. mycophénolate mofétil, azathioprine, léflunomide, méthotrexate ou un inhibiteur de la calcineurine) lors du dépistage, ces traitements de référence doivent être arrêtés avant la visite initiale, de préférence au moins deux semaines avant la consultation initiale. Les patients peuvent choisir de recevoir une ou plusieurs injections de dépomédrol jusqu'à un total de 320 mg au total par paliers individualisés commençant au moment de la visite de dépistage (si nécessaire) et/ou jusqu'à et y compris la visite du 2e mois. Les stéroïdes oraux quotidiens seront réduits selon la tolérance si et quand le patient commence à s'améliorer.