Evaluering av Belimumabs innvirkning på en BLyS-aktivitetssignaturtest i fravær av konfunderende polyfarmasi (BLAST)

Primært mål: Denne studien vil bestemme klinisk respons på belimumab ved å bruke SRI 4 (SLE Responder Index) som ble brukt i fase III belimumab-studiene som førte til godkjenning av FDA. Populasjonen som legges inn vil være lik fase III-studiepopulasjonen. I dette tilfellet vil bakgrunnsmedisiner imidlertid bli trukket tilbake ved start og kort steroidredning med intramuskulær depomedrol vil gi umiddelbar lindring for å dekke forsinkelsen i belimumab-effekter. De primære målene vil være å bestemme tid til sykdomsoppblussing sammenlignet med en historisk kontrollstudie (Biomarkers of Lupus Disease) og å bestemme om flere belimumab respondere (definert av SLE Responder Index) har en 50 % reduksjon i det forhåndsdefinerte BLAST-signalet (BlyS Activity Signal Test) enn ikke-respondere. Denne pilotstudien er ikke drevet til å trekke sikre konklusjoner om responsrater i fravær av pågående medisiner av standardbehandling, men dersom 7-12 pasienter (av 20 som fullfører 6-måneders endepunktet) oppfyller SRI-responskriteriene, er gjennomførbarheten av en større, placebokontrollert forsøk ville være berettiget. Følgende instrumenter vil bli brukt for å måle klinisk lupusaktivitet under studien: BICLA, SRI 5, endringer i leddtellinger, globale SLEDAI, BILAG, CLASI, PGA og SF-36 og LFA-REAL mål.

Følgende er definisjonene av disse kliniske utfallsmålene: SRI står for SLE Responder Index som er en sammensatt poengsum som består av en reduksjon på 4 (eller alternativt 5) poeng i SLEDAI (SLE Disease Activity Index) koblet til ingen økning i BILAG ( British Isles Lupus Assessment Group) Index og ikke mer enn 10 % økning i Physician's Global Assessment. Den globale SLEDAI eller BILAG er ganske enkelt en sammenligning av den totale SLEDAI eller numeriske sammensatte BILAG-score ved baseline og etter å ha mottatt belimumab. CLASI refererer til Cutaneous Lupus Erythematosus Disease Area and Severity Index. LFA REAL står for Lupus Foundation of America Rapid Evaluation of Activity in Lupus. Sistnevnte er et pilotinstrument som vil bli testet i denne studien.

Vi vil også integrere utforskende biologiske funn i den kliniske studien for å støtte både forhåndsspesifiserte og utforskende biomarkører. Data vil bli generert som kan brukes til å hjelpe til med å velge mer passende pasientundergrupper for fremtidige studier og for å veilede optimale doseringsstrategier. Optimalisering av pasientvalg og dosering er viktige mål for ytterligere å øke påviselig effektstørrelse i forsøk ved å øke responsratene i behandlingsgruppene. Til tross for at det er en liten pilotstudie, er det derfor inkludert et ambisiøst mål for å gi potensielle foreløpige data som bidrar til å optimalisere bruken av belimumab. Generelt vil disse analysene også være beskrivende, men vår erfaring i BOLD-studien antyder at sammenligning av en gruppe på 6-12 pasienter (antatt klinisk responsrate) som er beriket i uttrykk for en bestemt biomarkør kontra en annen gruppe på 14-8 pasienter. (definert i dette tilfellet på grunnlag av manglende respons på belimumab, eller i BOLD-studien ved tildeling til IFN høy vs lav undergrupper) kan, i kraft av å representere forskjellige immunologiske undergrupper av sykdom, gi statistisk signifikante resultater i gjennomsnitts-/medianverdier av en rekke biomarkører. Enda viktigere, å sammenligne "før og etter"-nivåer av BLyS og andre cytokiner kan være ganske følsomme for belimumab når det også har klinisk innvirkning.

Innhenting av denne typen foreløpige data for bedre å forstå optimalt pasientvalg kan være en verdifull tilnærming for ytterligere å øke effektstørrelsen i en fremtidig klinisk studie. Faktisk er de to delene av dette prosjektet (single agent assessment og biomarker assessment) co-avhengige, siden hver øker sannsynligheten for tolkbare data hos pasienter med moderat alvorlighetsgrad. Del 2 ville faktisk vært mindre gjennomførbar uten strategien i del 1 for å redusere de motstridende immunsignalene til bakgrunnsmedisiner, som har forvirret tolkningen av mange behandlinger for SLE tidligere.

Igjen vil dette være en åpen seks måneders studie av belimumab-behandling gitt til pasienter som kvalifiserer til å motta denne behandlingen under USAs merking. I tillegg, ved inngang til denne studien, må pasienter ha en SLEDAI-score på minst 6 som er identisk med sykdomsaktivitetsminimumet som kreves for fase III-studier med belimumab. Inngangskriterier vil kreve resultater av en fullstendig klinisk evaluering, CBC med differensiell, omfattende metabolsk profil (inkludert leverfunksjonstester) og urinanalyse (med refleksprotein/kreatinin-forhold) før dosering.

Den første dosen gis innen 4 uker etter screeningbesøket og kan finne sted så snart inngangslaboratoriene er returnert. Pasienter som slutter med en kraftig immunsuppressant og/eller de som trenger en steroidinjeksjon ved inngangen, vil imidlertid bli oppfordret til å vente minst 3 uker før den første dosen av belimumab. Blodprøver for biomarkører (se nedenfor) vil bli tatt ved screeningbesøket og like før den første dosen for å maksimere sykdomsvurderingen før steroidredning så vel som etter seponering av bakgrunnsbehandlinger. Disse vil gi grunnlinjedata om BLAST-ekspresjonsprofilen for hver pasient, som vil bli utledet og standardisert gjennom studiet av aktive SLE B-celler og in vitro B-celle-genekspresjonsresponser på BLyS-signalering. Det høyeste BLAST-signalet registrert ved enten screening (før steroider) eller baseline (etter immunsuppresjonsabstinens) vil bli brukt som baseline BLAST-signal.

Emner vil bli evaluert månedlig av en etterforsker/underetterforsker som er opplært for SLEDAI, BILAG 2004 og CLASI. Ytterligere analyser vil være pasientrapporterte resultater, inkludert Short Form 36 (SF36) og LFA REAL-lege- og pasientendepunkter. Det co-primære kliniske endepunktet vil være tid til å blusse opp etter siste steroidinjeksjon sammenlignet med resultatene fra BOLD-studien. Det co-primære mekanistiske endepunktet vil bli målt etter 3 måneder. Dette vil være en sammenligning av rater av BLAST 50-respons (50 % reduksjon i fold endringsuttrykk av BLAST-panelgener sammenlignet med friske kontroller) hos de som oppfyller eller ikke oppfyller det kliniske endepunktet til SRI 4 uten bruk av medisiner utenfor protokollen . SRI 4-endepunktet vil bli oppfylt ved å oppfylle både SRI-kriteriene og ingen initiering av off-protokoll immunsuppressiva eller steroider. Selv om bestemmelsen om medisiner utenom protokollen ikke var integrert i den opprinnelige definisjonen av SRI, var det nødvendig for å oppfylle endepunktet for fase III belimumab-studiene, siden de som mottok behandlinger utenfor protokollen ble fjernet fra disse studiene og regnet som ikke-respondere. . Dette bringer vårt primære kliniske endepunkt i tråd med intensjonen til det primære endepunktet i fase III belimumab-studiene. Pasientene våre vil imidlertid ikke nødvendigvis bli fjernet fra studien for bruk av medisiner utenom protokollen. Etter å ha blitt utpekt som en permanent ikke-responder i det primære endepunktet, kan en slik pasient følges videre for utforskende analyse av forbedring av additive medisiner.

Denne studien vil inkludere pasienter inntil 20 har fullført protokollen til seks måneder. Alle pasienter vil få belimumab 10 mg/kg ved baseline, 2 uker senere, 2 uker etter det og deretter q måned. Ved hvert månedlig besøkshistorikk vil det bli utført fysiske tester og blodprøver (passende og som planlagt) for å fullføre utfallsmålene, og bivirkningsrapportering og medisinoppdateringer vil bli utført. Pasienter kan fortsette å ta ikke-steroide antiinflammatoriske medisiner (inkludert prn NSAIDS) og opptil 20 mg prednison (eller oralt steroidekvivalent) daglig ved screening og under studien, selv om steroidene vil reduseres ettersom de tolereres. Hvis pasienten tar hydroksyklorokin eller et immundempende middel (f. mykofenolatmofetil, azatioprin, leflunomid, metotreksat eller en kalsineurinhemmer) ved screening, må disse standardbehandlingsbehandlingene stoppes før baseline-besøket, helst minst to uker før baseline. Pasienter kan velge å motta en eller flere depomedrol-injeksjon(er) opp til totalt 320 mg totalt i individualiserte trinn fra tidspunktet for screeningbesøket (hvis nødvendig) og/eller opp til og med måned 2-besøket. Daglige orale steroider vil bli nedtrappet som tolerert hvis og når pasienten begynner å bli bedre.