Bewertung des Einflusses von Belimumab auf einen BLyS-Aktivitätssignaturtest in Abwesenheit von verwirrender Polypharmazie (BLAST)

Primäres Ziel: Diese Studie wird das klinische Ansprechen auf Belimumab anhand des SRI 4 (SLE Responder Index) bestimmen, der in den Phase-III-Belimumab-Studien verwendet wurde, die zu seiner Zulassung durch die FDA führten. Die aufgenommene Population wird der Phase-III-Studienpopulation ähneln. In diesem Fall werden jedoch die Hintergrundmedikamente bei der Aufnahme abgesetzt und eine kurze Steroid-Rescue mit intramuskulärem Depomedrol wird eine sofortige Linderung bewirken, um die Verzögerung der Belimumab-Wirkung abzudecken. Die Co-primären Ziele sind die Bestimmung der Zeit bis zum Ausbruch der Krankheit im Vergleich zu einer historischen Kontrollstudie (Biomarker der Lupus-Krankheit) und die Bestimmung, ob mehr Belimumab-Responder (definiert durch den SLE-Responder-Index) eine 50-prozentige Abnahme des vordefinierten BLAST-Signals aufweisen (BlyS Activity Signal Test) als Non-Responder. Diese Pilotstudie ist nicht dazu befähigt, eindeutige Schlussfolgerungen über die Ansprechraten in Ermangelung laufender Standardmedikationen zu ziehen, aber sollten 7-12 Patienten (von 20, die den 6-Monats-Endpunkt abschließen) die SRI-Ansprechkriterien erfüllen, die Machbarkeit einer größeren, placebokontrollierte Studie gerechtfertigt wäre. Die folgenden Instrumente werden zur Messung der klinischen Lupus-Aktivität während der Studie verwendet: BICLA, SRI 5, Änderungen der Gelenkzahlen, globale SLEDAI-, BILAG-, CLASI-, PGA- und SF-36- und LFA-REAL-Messungen.

Im Folgenden sind die Definitionen dieser klinischen Ergebnismaße aufgeführt: SRI steht für SLE Responder Index, der ein zusammengesetzter Score ist, der sich aus einer Abnahme des SLEDAI (SLE Disease Activity Index) um 4 (oder alternativ 5) Punkte zusammensetzt, gekoppelt mit keinem Anstieg des BILAG ( British Isles Lupus Assessment Group) Index und nicht mehr als 10 % Anstieg im Physician's Global Assessment. Der globale SLEDAI oder BILAG ist einfach ein Vergleich des gesamten SLEDAI- oder numerischen zusammengesetzten BILAG-Scores zu Studienbeginn und nach der Gabe von Belimumab. Der CLASI bezieht sich auf den Cutaneous Lupus Erythematodes Disease Area and Severity Index. LFA REAL steht für Lupus Foundation of America Rapid Evaluation of Activity in Lupus. Letzteres ist ein Pilotinstrument, das in dieser Studie getestet wird.

Wir werden auch die explorative biologische Entdeckung in die klinische Studie integrieren, um sowohl die vorab spezifizierte als auch die explorative Entdeckung von Biomarkern zu unterstützen. Es werden Daten generiert, die verwendet werden könnten, um bei der Auswahl geeigneterer Patientenuntergruppen für zukünftige Studien zu helfen und optimale Dosierungsstrategien zu leiten. Die Optimierung der Patientenauswahl und -dosierung sind wichtige Ziele, um die nachweisbare Effektgröße in Studien weiter zu steigern, indem die Ansprechraten in den Behandlungsgruppen erhöht werden. Obwohl es sich um eine kleine Pilotstudie handelt, ist daher das ehrgeizige Ziel enthalten, potenzielle vorläufige Daten bereitzustellen, die der Optimierung des Einsatzes von Belimumab förderlich sind. Im Allgemeinen werden diese Analysen auch beschreibend sein, unsere Erfahrung in der BOLD-Studie legt jedoch nahe, dass eine Gruppe von 6–12 Patienten (vermutete klinische Ansprechrate), die in der Expression eines bestimmten Biomarkers angereichert sind, mit einer anderen Gruppe von 14–8 Patienten verglichen werden sollte (in diesem Fall auf der Grundlage des Nichtansprechens auf Belimumab oder in der BOLD-Studie durch Zuordnung zu Untergruppen mit hohem oder niedrigem IFN-Wert definiert) kann aufgrund der Darstellung verschiedener immunologischer Untergruppen der Erkrankung zu statistisch signifikanten Ergebnissen in Mittel-/Medianwerten von führen eine Reihe von Biomarkern. Noch wichtiger ist, dass der Vergleich der „vorher und nachher“-Spiegel von BLyS und anderen Zytokinen sehr empfindlich auf Belimumab reagieren kann, wenn es auch klinische Auswirkungen hat.

Das Erhalten dieser Art von vorläufigen Daten zum besseren Verständnis der optimalen Patientenauswahl könnte ein wertvoller Ansatz sein, um die Effektgröße in einer zukünftigen klinischen Studie weiter zu erhöhen. Tatsächlich sind die beiden Teile dieses Projekts (Einzelwirkstoffbewertung und Biomarkerbewertung) voneinander abhängig, da jeder die Wahrscheinlichkeit interpretierbarer Daten bei Patienten mit mittlerem Schweregrad erhöht. In der Tat wäre Teil 2 ohne die Strategie von Teil 1, die widersprüchlichen Immunsignale von Hintergrundmedikamenten zu verringern, die in der Vergangenheit die Interpretation vieler Behandlungen für SLE getrübt haben, weniger machbar.

Auch hier handelt es sich um eine sechsmonatige Open-Label-Studie zur Belimumab-Behandlung, die an Patienten durchgeführt wird, die sich für diese Behandlung gemäß der US-amerikanischen Zulassung qualifizieren. Darüber hinaus müssen die Patienten bei Eintritt in diese Studie einen SLEDAI-Score von mindestens 6 aufweisen, was mit der für Phase-III-Studien mit Belimumab erforderlichen Mindesterkrankungsaktivität identisch ist. Die Aufnahmekriterien erfordern Ergebnisse einer vollständigen klinischen Bewertung, CBC mit differenziertem, umfassendem Stoffwechselprofil (einschließlich Leberfunktionstests) und Urinanalyse (mit Reflexprotein/Kreatinin-Verhältnis) vor der Verabreichung.

Die erste Dosis wird innerhalb von 4 Wochen nach dem Screening-Besuch verabreicht und kann erfolgen, sobald die Eingangslabors zurückgekehrt sind. Patienten, die ein starkes Immunsuppressivum absetzen und/oder die bei der Aufnahme eine Steroidinjektion benötigen, wird jedoch geraten, mindestens 3 Wochen vor der ersten Belimumab-Dosis zu warten. Blutproben für Biomarker (siehe unten) werden beim Screening-Besuch und kurz vor der ersten Dosis entnommen, um die Krankheitsbewertung vor der Steroidrettung sowie nach dem Absetzen von Hintergrundbehandlungen zu maximieren. Diese werden Basisdaten zum BLAST-Expressionsprofil für jeden Patienten liefern, die durch die Untersuchung von aktiven SLE-B-Zellen und in-vitro-B-Zell-Genexpressionsantworten auf die BLyS-Signalübertragung abgeleitet und standardisiert werden. Das höchste BLAST-Signal, das entweder beim Screening (vor Steroiden) oder bei der Grundlinie (nach Absetzen der Immunsuppression) aufgezeichnet wurde, wird als Grundlinien-BLAST-Signal verwendet.

Die Probanden werden monatlich von einem Prüfer/Unterprüfer bewertet, der für SLEDAI, BILAG 2004 und CLASI geschult ist. Zusätzliche Assays werden von Patienten gemeldete Ergebnisse sein, einschließlich des Short Form 36 (SF36) und der LFA REAL Arzt- und Patientenendpunkte. Der co-primäre klinische Endpunkt wird die Zeit bis zum Aufflackern nach der letzten Steroidinjektion im Vergleich zu den Ergebnissen der BOLD-Studie sein. Der co-primäre mechanistische Endpunkt wird nach 3 Monaten gemessen. Dies ist ein Vergleich der BLAST-50-Reaktionsraten (50 % Abnahme der Expression von BLAST-Panel-Genen um 50 % im Vergleich zu gesunden Kontrollen) bei denjenigen, die den klinischen Endpunkt von SRI 4 ohne Verwendung von Off-Protocol-Medikamenten erreichen oder nicht erreichen . Der SRI-4-Endpunkt wird erreicht, wenn sowohl die SRI-Kriterien erfüllt werden als auch keine Off-Protokoll-Immunsuppressiva oder Steroide eingeleitet werden. Obwohl die Bestimmung, keine Off-Protocol-Medikamente einzunehmen, nicht in die ursprüngliche Definition von SRI aufgenommen wurde, war sie erforderlich, um den Endpunkt der Phase-III-Belimumab-Studien zu erreichen, da diejenigen, die Off-Protocol-Behandlungen erhielten, aus diesen Studien ausgeschlossen und als Non-Responder gezählt wurden . Damit stimmt unser primärer klinischer Endpunkt mit der Absicht des primären Endpunkts in den Phase-III-Studien zu Belimumab überein. Unsere Patienten werden jedoch nicht unbedingt wegen der Verwendung von Off-Protocol-Medikamenten aus der Studie genommen. Nachdem ein solcher Patient im primären Endpunkt als dauerhafter Non-Responder eingestuft wurde, kann er für eine explorative Analyse der Verbesserung von Zusatzmedikationen weiter beobachtet werden.

In diese Studie werden Patienten aufgenommen, bis 20 das Protokoll bis zum Sechsmonatspunkt abgeschlossen haben. Alle Patienten erhalten Belimumab 10 mg/kg zu Studienbeginn, 2 Wochen später, 2 Wochen danach und dann q Monat. Bei jedem monatlichen Besuch werden Anamnese-, Körper- und Bluttests (angemessen und wie geplant) durchgeführt, um die Ergebnismessungen abzuschließen, und es werden Berichte über unerwünschte Ereignisse und Medikationsaktualisierungen durchgeführt. Die Probanden können beim Screening und während der Studie weiterhin nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente (einschließlich prn NSAIDs) und bis zu 20 mg Prednison (oder ein orales Steroidäquivalent) täglich einnehmen, obwohl die Steroide je nach Verträglichkeit ausgeschlichen werden. Wenn der Patient Hydroxychloroquin oder ein Immunsuppressivum (z. Mycophenolatmofetil, Azathioprin, Leflunomid, Methotrexat oder ein Calcineurin-Inhibitor) beim Screening, müssen diese Standardbehandlungen vor dem Basisbesuch, vorzugsweise mindestens zwei Wochen vor dem Basistermin, beendet werden. Die Patienten können wählen, ob sie eine oder mehrere Depomedrol-Injektionen bis zu insgesamt 320 mg in individuellen Schritten erhalten möchten, beginnend zum Zeitpunkt des Screening-Besuchs (falls erforderlich) und/oder bis einschließlich des Besuchs in Monat 2. Die täglichen oralen Steroide werden je nach Verträglichkeit ausgeschlichen, wenn sich der Patient bessert.