Belimumabin vaikutuksen arviointi BLyS-aktiivisuuden allekirjoitustestiin hämmentävän polyfarmasian puuttuessa (BLAST)

Ensisijainen tavoite: Tässä tutkimuksessa määritetään kliininen vaste belimumabiin käyttämällä SRI 4:ää (SLE Responder Index), jota käytettiin faasin III belimumabitutkimuksissa, jotka johtivat sen hyväksymiseen FDA:ssa. Mukana oleva populaatio on samanlainen kuin vaiheen III tutkimuspopulaatio. Tässä tapauksessa taustalääkkeet poistetaan kuitenkin tulon yhteydessä ja lyhyt steroidihoito lihaksensisäisellä depomedrolilla tarjoaa välitöntä helpotusta kattamaan belimumabin vaikutusten viivästymisen. Ensisijaisina tavoitteina on määrittää aika taudin pahenemiseen verrattuna historialliseen kontrollitutkimukseen (lupustaudin biomarkkerit) ja määrittää, onko useammilla belimumabivastaajilla (määritetty SLE-vasteindeksillä) 50 %:n lasku ennalta määritellyssä BLAST-signaalissa. (BlyS Activity Signal Test) kuin ei-vastaavat. Tämän pilottitutkimuksen tarkoituksena ei ole tehdä vahvoja johtopäätöksiä vasteprosentteista ilman jatkuvaa standardihoitolääkkeitä, mutta jos 7–12 potilasta (20 potilaasta, jotka suorittavat 6 kuukauden päätepisteen) täyttävät SRI-vastekriteerit, on mahdollista tehdä suurempi, lumekontrolloitu tutkimus olisi perusteltua. Seuraavia instrumentteja käytetään kliinisen lupuksen aktiivisuuden mittaamiseen tutkimuksen aikana: BICLA, SRI 5, muutokset nivelten määrässä, globaalit SLEDAI-, BILAG-, CLASI-, PGA- ja SF-36- ja LFA-REAL-mittaukset.

Seuraavassa on näiden kliinisten tulosmittausten määritelmät: SRI tarkoittaa SLE-vasteindeksiä, joka on yhdistelmäpistemäärä, joka koostuu 4 (tai vaihtoehtoisesti 5) pisteen laskusta SLEDAI:ssa (SLE Disease Activity Index) yhdistettynä siihen, ettei BILAG ( British Isles Lupus Assessment Group) -indeksi ja korkeintaan 10 %:n lisäys Physician's Global Assessment -arvioinnissa. Globaali SLEDAI tai BILAG on yksinkertaisesti vertailu SLEDAI:n tai numeerisen yhdistetyn BILAG-pistemäärän kanssa lähtötilanteessa ja belimumabin saamisen jälkeen. CLASI viittaa ihon lupus erythematosus -taudin alueeseen ja vakavuusindeksiin. LFA REAL on lyhenne sanoista Lupus Foundation of America Rapid Evaluation of Activity in Lupus. Jälkimmäinen on pilottiinstrumentti, jota testataan tässä tutkimuksessa.

Integroimme myös tutkivan biologisen löydön kliiniseen kokeeseen tukeaksemme sekä ennalta määriteltyä että tutkivaa biomarkkerien löytämistä. Luodaan tietoja, joita voidaan käyttää sopivimpien potilasryhmien valitsemiseen tulevia tutkimuksia varten ja optimaalisten annostusstrategioiden ohjaamiseen. Potilasvalinnan ja annostelun optimointi ovat tärkeitä tavoitteita, joilla voidaan edelleen kasvattaa kokeissa osoitettavaa vaikutusta lisäämällä hoitoryhmien vasteprosentteja. Vaikka kyseessä on pieni pilottitutkimus, siihen sisältyy kunnianhimoinen tavoite tarjota mahdollista alustavaa tietoa belimumabin käytön optimoimiseksi. Yleensä nämä analyysit ovat myös kuvailevia, mutta kokemuksemme BOLD-tutkimuksesta viittaa siihen, että vertaamalla 6–12 potilaan ryhmää (oletettu kliininen vasteprosentti), jotka ovat rikastuneet tietyn biomarkkerin ilmentymisessä, verrattuna toiseen 14–8 potilaan ryhmään. (määritelty tässä tapauksessa vasteen puuttumisen perusteella belimumabiin tai BOLD-tutkimuksessa jakamalla IFN:n korkea vs. alhainen alaryhmiin) voivat, koska ne edustavat erilaisia ​​sairauden immunologisia alaryhmiä, tuottaa tilastollisesti merkittäviä tuloksia useita biomarkkereita. Vielä tärkeämpää on, että BLyS:n ja muiden sytokiinien "ennen ja jälkeen" tasojen vertailu voi olla melko herkkää belimumabille, kun sillä on myös kliinisiä vaikutuksia.

Tällaisten alustavien tietojen hankkiminen optimaalisen potilasvalinnan ymmärtämiseksi voisi olla arvokas tapa lisätä vaikutuksen kokoa edelleen tulevassa kliinisessä tutkimuksessa. Itse asiassa tämän projektin kaksi osaa (yksittäisen aineen arviointi ja biomarkkerin arviointi) ovat riippuvaisia ​​toisistaan, koska kumpikin lisää tulkittavissa olevien tietojen todennäköisyyttä potilailla, joiden vakavuus on kohtalainen. Osa 2 olisikin vähemmän toteuttamiskelpoinen ilman osan 1 strategiaa vähentää taustalääkkeiden ristiriitaisia ​​immuunisignaaleja, jotka ovat hämärtäneet monien SLE:n hoitojen tulkintaa aiemmin.

Tämä on jälleen avoin kuuden kuukauden tutkimus belimumabihoidosta, joka annetaan potilaille, jotka ovat oikeutettuja saamaan tätä hoitoa Yhdysvaltojen merkinnällä. Lisäksi tähän tutkimukseen osallistuvien potilaiden SLEDAI-pistemäärän on oltava vähintään 6, joka on identtinen belimumabin vaiheen III tutkimuksissa vaaditun taudin aktiivisuuden vähimmäistason kanssa. Osallistumiskriteerit edellyttävät täydellisen kliinisen arvioinnin tuloksia, CBC:tä, jossa on erilainen, kattava aineenvaihduntaprofiili (mukaan lukien maksan toimintatestit) ja virtsaanalyysi (refleksiproteiini/kreatiniini-suhteella) ennen annostelua.

Ensimmäinen annos annetaan 4 viikon kuluessa seulontakäynnistä, ja se voidaan antaa heti, kun laboratoriot palautetaan. Potilaita, jotka lopettavat suuren immuunivastetta heikentävän lääkkeen käytön ja/tai niitä, jotka tarvitsevat steroidiruiskeen tulon yhteydessä, kehotetaan kuitenkin odottamaan vähintään 3 viikkoa ennen belimumabin alkuannosta. Verinäytteet biomarkkereita varten (katso alla) otetaan seulontakäynnillä ja juuri ennen ensimmäistä annosta sairauden arvioinnin maksimoimiseksi ennen steroidihoitoa sekä taustahoitojen lopettamisen jälkeen. Nämä tarjoavat perustiedot kunkin potilaan BLAST-ekspressioprofiilista, jotka johdetaan ja standardoidaan tutkimalla aktiivisia SLE B-soluja ja in vitro B-solujen geeniekspressiovasteita BLyS-signalointiin. Korkeinta BLAST-signaalia, joka on tallennettu joko seulonnassa (ennen steroideja) tai lähtötasolla (immuunisuppression poistamisen jälkeen), käytetään perusviivan BLAST-signaalina.

Tutkija/alatutkija, joka on koulutettu SLEDAI-, BILAG 2004- ja CLASI-standardeihin, arvioi koehenkilöt kuukausittain. Muita määrityksiä ovat potilaiden raportoimat tulokset, mukaan lukien lyhyt lomake 36 (SF36) ja LFA REAL lääkärin ja potilaan päätepisteet. Toinen ensisijainen kliininen päätetapahtuma on aika, jolloin paheneminen tapahtuu viimeisen steroidi-injektion jälkeen verrattuna BOLD-tutkimuksen tuloksiin. Ensisijainen mekanistinen päätepiste mitataan 3 kuukauden kohdalla. Tämä vertaa BLAST 50 -vasteen määriä (50 %:n lasku BLAST-paneeligeenien ilmentymiskertoimessa verrattuna terveisiin kontrolleihin) niillä, jotka täyttävät tai eivät täytä SRI 4:n kliinistä päätepistettä ilman protokollan ulkopuolisia lääkkeitä. . SRI 4 -päätepiste saavutetaan, jos SRI-kriteerit täyttyvät eikä protokollan ulkopuolisia immuunisuppressantteja tai steroideja aloiteta. Vaikka protokollan ulkopuolisia lääkkeitä koskevaa ehtoa ei sisällytetty SRI:n alkuperäiseen määritelmään, sen oli täytettävä faasin III belimumabitutkimusten päätepiste, koska protokollan ulkopuolista hoitoa saaneet poistettiin näistä tutkimuksista ja ne laskettiin ei-vastettaviksi. . Tämä saattaa ensisijaisen kliinisen päätepisteemme linjaan faasin III belimumabitutkimusten ensisijaisen päätetapahtuman tarkoituksen kanssa. Potilaamme ei kuitenkaan välttämättä poisteta tutkimuksesta protokollan ulkopuolisten lääkkeiden käytön vuoksi. Sen jälkeen, kun potilasta on nimetty pysyväksi vastetta jättäväksi ensisijaisessa päätetapahtumassa, potilasta voidaan seurata edelleen lisälääkkeiden parantamisen tutkivaa analyysiä varten.

Tähän tutkimukseen otetaan potilaita, kunnes 20 on suorittanut protokollan kuuden kuukauden ajan. Kaikki potilaat saavat belimumabia 10 mg/kg lähtötilanteessa, 2 viikkoa myöhemmin, 2 viikkoa sen jälkeen ja sitten q kuukauden välein. Jokaisella kuukausittaisella käynnillä tehdään fyysiset ja verikokeet (asianmukaiset ja aikataulun mukaan) tulosmittausten täydentämiseksi, ja haittatapahtumien raportointi ja lääkityspäivitykset suoritetaan. Koehenkilöt voivat jatkaa steroideihin kuulumattomien tulehduskipulääkkeiden (mukaan lukien tulehduskipulääkkeet) ja enintään 20 mg:n prednisonin (tai suun kautta otettavan steroidivastineen) ottamista päivittäin seulonnan ja tutkimuksen aikana, vaikka steroideja pienennetään siedetyksi. Jos potilas käyttää hydroksiklorokiinia tai immuunivastetta heikentävää ainetta (esim. mykofenolaattimofetiili, atsatiopriini, leflunomidi, metotreksaatti tai kalsineuriini-inhibiittori) seulonnassa, nämä tavanomaiset hoitohoidot on lopetettava ennen lähtötilannekäyntiä, mieluiten vähintään kaksi viikkoa ennen lähtötilannetta. Potilaat voivat halutessaan saada yhden tai useamman depomedrol-injektion yhteensä enintään 320 mg:n kokonaisannokseen yksilöllisin lisäyksin alkaen seulontakäynnistä (tarvittaessa) ja/tai 2. kuukauden käyntiin asti. Päivittäisiä suun kautta otettavia steroideja pienennetään siedetyksi, jos ja kun potilas alkaa paranemaan.