Avaliação do impacto do belimumabe em um teste de assinatura de atividade BLyS na ausência de polifarmácia de confusão (BLAST)

Objetivo Primário: Este estudo determinará a resposta clínica ao belimumabe usando o SRI 4 (SLE Responder Index) que foi usado nos ensaios de Fase III do belimumabe que levaram à sua aprovação pelo FDA. A população inserida será semelhante à população do estudo de Fase III. No entanto, neste caso, os medicamentos de base serão retirados na entrada e um breve resgate de esteroides com depomedrol intramuscular fornecerá alívio imediato para cobrir o atraso nos efeitos do belimumabe. Os objetivos co-primários serão determinar o tempo até a exacerbação da doença em comparação com um estudo de controle histórico (Biomarcadores da doença lúpica) e determinar se mais respondedores ao belimumabe (definido pelo SLE Responder Index) têm uma diminuição de 50% no sinal BLAST predefinido (BlyS Activity Signal Test) do que não respondedores. Este estudo piloto não tem poder para tirar conclusões firmes sobre as taxas de resposta na ausência de medicamentos padrão de tratamento contínuo, mas se 7-12 pacientes (de 20 completando o endpoint de 6 meses) atenderem aos critérios de resposta SRI, a viabilidade de um maior, ensaio controlado por placebo seria justificado. Os seguintes instrumentos serão usados ​​para medir a atividade clínica do lúpus durante o estudo: BICLA, SRI 5, alterações nas contagens de articulações, medidas globais SLEDAI, BILAG, CLASI, PGA e SF-36 e LFA-REAL.

A seguir estão as definições dessas medidas de resultados clínicos: SRI significa SLE Responder Index, que é uma pontuação composta composta por uma diminuição de 4 (ou alternativamente 5) pontos no SLEDAI (Índice de Atividade da Doença SLE) associada a nenhum aumento no BILAG ( British Isles Lupus Assessment Group) e aumento não superior a 10% na avaliação global do médico. O SLEDAI global ou BILAG é simplesmente uma comparação do SLEDAI total ou pontuação BILAG composta numérica no início e após o recebimento de belimumabe. O CLASI refere-se à área de doença e índice de gravidade do lúpus eritematoso cutâneo. o LFA REAL significa a Avaliação Rápida de Atividade em Lúpus da Fundação Lupus da América. Este último é um instrumento piloto que será testado neste estudo.

Também integraremos a descoberta biológica exploratória no ensaio clínico para apoiar a descoberta de biomarcadores pré-especificados e exploratórios. Serão gerados dados que podem ser usados ​​para ajudar a selecionar subconjuntos de pacientes mais apropriados para ensaios futuros e para orientar estratégias de dosagem ideais. A otimização da seleção e dosagem de pacientes são objetivos importantes para aumentar ainda mais o tamanho do efeito demonstrável em ensaios, aumentando as taxas de resposta nos grupos de tratamento. Assim, apesar de ser um pequeno estudo piloto, uma meta ambiciosa é incluída para fornecer dados preliminares potenciais que conduzam à otimização do uso do belimumabe. Em geral, essas análises também serão descritivas, no entanto, nossa experiência no estudo BOLD sugere que comparar um grupo de 6 a 12 pacientes (taxa de resposta clínica presumida) que são enriquecidos na expressão de um biomarcador específico versus um grupo diferente de 14 a 8 pacientes (definido neste caso com base na não resposta ao belimumabe, ou no estudo BOLD por atribuição a subgrupos de IFN alto vs baixo) pode, em virtude de representar diferentes subconjuntos imunológicos da doença, produzir resultados estatisticamente significativos em valores médios/medianos de uma série de biomarcadores. Mais importante ainda, comparar os níveis "antes e depois" de BLyS e outras citocinas pode ser bastante sensível ao belimumabe quando também tem impacto clínico.

A obtenção desse tipo de dados preliminares para entender melhor a seleção ideal de pacientes pode ser uma abordagem valiosa para aumentar ainda mais o tamanho do efeito em um futuro ensaio clínico. Na verdade, as duas Partes deste projeto (avaliação de agente único e avaliação de biomarcador) são co-dependentes, uma vez que cada uma aumenta a probabilidade de dados interpretáveis ​​em pacientes com gravidade moderada. De fato, a Parte 2 seria menos viável sem a estratégia da Parte 1 para diminuir os sinais imunológicos conflitantes dos medicamentos de base, que obscureceram a interpretação de muitos tratamentos para LES no passado.

Novamente, este será um estudo aberto de seis meses de tratamento com belimumabe administrado a pacientes que se qualificam para receber esse tratamento de acordo com a rotulagem dos Estados Unidos. Além disso, ao entrar neste estudo, os pacientes devem ter uma pontuação SLEDAI de pelo menos 6, que é idêntica ao mínimo de atividade da doença exigido para estudos de Fase III com belimumabe. Os critérios de admissão exigirão os resultados de uma avaliação clínica completa, hemograma completo com diferencial, perfil metabólico abrangente (incluindo testes de função hepática) e exame de urina (com relação proteína/creatinina reflexa) antes da dosagem.

A primeira dose será administrada dentro de 4 semanas após a visita de triagem e pode ocorrer assim que os laboratórios de entrada retornarem. No entanto, os pacientes que estão interrompendo um importante imunossupressor e/ou aqueles que necessitam de uma injeção de esteróide na entrada serão encorajados a esperar um mínimo de 3 semanas antes da dose inicial de belimumabe. Amostras de sangue para biomarcadores (veja abaixo) serão coletadas na visita de triagem e imediatamente antes da primeira dose para maximizar a avaliação da doença antes do resgate de esteróides, bem como após a retirada dos tratamentos de base. Estes fornecerão dados de linha de base sobre o perfil de expressão de BLAST para cada paciente, que serão derivados e padronizados por meio do estudo de células B ativas do LES e respostas de expressão gênica de células B in vitro à sinalização de BLyS. O sinal BLAST mais alto registrado na triagem (antes de esteróides) ou na linha de base (após a retirada da supressão imunológica) será empregado como o sinal BLAST de linha de base.

Os indivíduos serão avaliados mensalmente por um investigador/subinvestigador treinado para SLEDAI, BILAG 2004 e CLASI. Ensaios adicionais serão resultados relatados pelo paciente, incluindo o Short Form 36 (SF36) e o médico LFA REAL e os desfechos do paciente. O endpoint clínico co-primário será o tempo de exacerbação após a última injeção de esteróide em comparação com os resultados do estudo BOLD. O endpoint mecanístico co-primário será medido em 3 meses. Esta será uma comparação das taxas de resposta BLAST 50 (diminuição de 50% na expressão de mudança de dobra de genes do painel BLAST em comparação com controles saudáveis) naqueles que atendem ou não ao endpoint clínico de SRI 4 sem uso de medicamentos fora do protocolo . O ponto final do SRI 4 será atendido atendendo aos critérios do SRI e sem o início de imunossupressores ou esteroides fora do protocolo. Embora a estipulação de nenhum medicamento fora do protocolo não tenha sido integrada na definição inicial de SRI, ela era necessária para atender ao endpoint dos estudos de belimumabe de Fase III, uma vez que aqueles que receberam tratamentos fora do protocolo foram removidos desses estudos e contados como não respondedores . Isso alinha nosso objetivo clínico primário com a intenção do objetivo primário nos estudos de Fase III do belimumabe. No entanto, nossos pacientes não serão necessariamente retirados do estudo por uso de medicamentos fora do protocolo. Depois de ser designado como não respondedor permanente no endpoint primário, esse paciente pode ser acompanhado para análise exploratória de melhora com medicamentos aditivos.

Este estudo incluirá pacientes até que 20 tenham concluído o protocolo até o ponto de seis meses. Todos os pacientes receberão belimumabe 10 mg/kg no início do estudo, 2 semanas depois, 2 semanas depois e depois q mês. Em cada visita mensal, serão realizados exames de história, exames físicos e de sangue (apropriados e conforme programado) para completar as medidas de resultados, e relatórios de eventos adversos e atualizações de medicamentos serão realizados. Os indivíduos podem continuar a tomar medicamentos anti-inflamatórios não esteróides (incluindo prn AINEs) e até 20 mg de prednisona (ou esteróide oral equivalente) diariamente na triagem e durante o estudo, embora os esteróides sejam reduzidos conforme tolerado. Se o paciente estiver tomando hidroxicloroquina ou um imunossupressor (p. micofenolato de mofetil, azatioprina, leflunomida, metotrexato ou um inibidor de calcineurina) na triagem, esses tratamentos padrão de cuidados devem ser interrompidos antes da visita inicial, de preferência no mínimo duas semanas antes da consulta inicial. Os pacientes podem optar por receber uma ou mais injeções de depomedrol até um total de 320 mg em incrementos individualizados começando no momento da visita de triagem (se necessário) e/ou até e incluindo a visita do Mês 2. Os esteróides orais diários serão reduzidos conforme tolerado se e quando o paciente começar a melhorar.